Функциональные полиморфизмы генов метаболизма фолатов и ответ на химиотерапию колоректального рака: систематический обзор и метаанализ

Цель: Во многих первичных исследованиях изучалась связь полиморфизмов генов метаболизма фолатов с ответом на 5-фторурацил (5-ФУ) и капецитабин у пациентов с колоректальным раком. Выводы этих исследований были противоречивыми, а крупные когорты пациентов изучались лишь в немногих работах. Поэтому мы провели систематический обзор и метаанализ, чтобы обобщить имеющиеся данные. Мы искали исследования, в которых оценивалась прогностическая ценность генотипирования тимидилатсинтазы (TYMS), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и дигидрофолатредуктазы (DHFR).

Методы: Мы собрали данные о дизайне исследований и провели метаанализ для объединения сопоставимых данных об эффекте лечения. Представлено описательное обобщение результатов 39 исследований, в которых изучались три генотипа TYMS и два генотипа MTHFR, связанные с ответом на химиотерапию на основе 5-ФУ.

Результаты: Для наиболее часто изучавшихся маркеров — полиморфизма повторов 5'-нетранслируемой области TYMS (rs45445694) и варианта MTHFR 677 C>T (rs1801133) — были обобщены данные максимум о 2402 пациентах. Генотип TYMS, связанный с наиболее низкой экспрессией белка (2R/2R), достоверно ассоциировался с большей клинической пользой; объединённое отношение рисков составило 1,36 [1,11; 1,65]; P=0,003. Аналогичная тенденция наблюдалась и в отношении нежелательных явлений: объединённое отношение рисков составило 2,04 [1,42; 2,95]; P=0,0001.

Выводы: Существует небольшая, но статистически значимая связь между эффектом лечения — как желаемым, так и нежелательными явлениями — и генотипом TYMS, ассоциированным с низкой экспрессией белка. Однако величина эффекта невелика, что указывает на ограниченную клиническую ценность этого маркера.