Разработка терапевтических подходов при метахроматической лейкодистрофии

Метахроматическая лейкодистрофия (МЛД) — аутосомно-рецессивное лизосомное заболевание, обусловленное дефицитом арилсульфатазы A (ASA), который нарушает распад сульфатида — важного сфинголипида миелина. Заболевание проявляется прогрессирующей демиелинизацией и последующими неврологическими нарушениями, приводящими к тяжёлой инвалидизации. Возможности лечения МЛД пока ограничены, однако их перечень расширяется: уже проводится ряд клинических исследований ранних фаз. При разработке терапевтических подходов исследователи сталкиваются с рядом проблем: необходимо обеспечить проникновение препаратов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), оценить безопасность методов лечения, воздействующих на центральную нервную систему, определить оптимальные сроки вмешательства и глубже изучить молекулярные механизмы патогенеза МЛД. В настоящей статье рассматриваются современные подходы к разработке методов лечения МЛД. Для лечения пациентов с МЛД применяют трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток из пуповинной крови или костного мозга. В качестве новых стратегий разрабатываются интратекальная ферментозаместительная терапия и генная терапия, которую проводят непосредственно в головной мозг или с помощью генетически модифицированных гемопоэтических стволовых клеток. В доклинических исследованиях обнадёживающие результаты показали различные системы доставки клеток, в том числе микрокапсулированные клетки и специально отобранные нервные клетки. Малые молекулы, способные проникать через ГЭБ, могут повышать активность различных мутантных вариантов ASA, действуя как фармакологические шапероны или регуляторы протеостаза. Некоторые малые молекулы также могут снижать биосинтез сульфатидов или воздействовать на различные вторичные нарушения, возникающие вследствие первичного дефицита ASA. Учитывая прогрессирующий нейродегенеративный характер МЛД, который наблюдается и при других лизосомных заболеваниях, существующие и будущие методы лечения будут дополнять друг друга. Их можно будет применять как по отдельности, так и в комбинации на определённых стадиях заболевания, чтобы улучшить исходы у пациентов с этим тяжёлым наследственным заболеванием.