Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: фармакология и токсикология

Ацетилхолинэстераза участвует в прекращении передачи нервного импульса, быстро гидролизуя нейромедиатор ацетилхолин в многочисленных холинергических путях центральной и периферической нервной системы. Инактивация фермента под действием различных ингибиторов приводит к накоплению ацетилхолина, гиперстимуляции никотиновых и мускариновых рецепторов и нарушению нейромедиаторной передачи. Поэтому ингибиторы ацетилхолинэстеразы, основным мишеням которых служит этот фермент, применяются как лекарственные средства и токсические агенты. В обзоре представлены сведения по токсикологии и фармакологии обратимых и необратимых соединений, инактивирующих ацетилхолинэстеразу. В отношении обратимых ингибиторов, широко применяемых для лечения нейродегенеративных заболеваний, особое внимание уделено зарегистрированным препаратам донепезилу, ривастигмину и галантамину, используемым в фармакотерапии болезни Альцгеймера, а также токсичным карбаматам, применяемым в качестве пестицидов. Далее описаны механизм необратимого ингибирования ацетилхолинэстеразы под действием фосфорорганических соединений — инсектицидов и нервно-паралитических отравляющих веществ, их специфические и неспецифические токсические эффекты, а также необратимые ингибиторы, нашедшие применение в фармакологии. Кроме того, рассмотрено фармакологическое лечение отравлений фосфорорганическими соединениями с акцентом на оксимные реактиваторы активности ингибированного фермента, применяемые после отравления в качестве средств этиотропной терапии. Фосфорорганические и карбаматные инсектициды могут также обезвреживаться у млекопитающих путём ферментативного гидролиза до того, как достигнут мишеней в нервной системе. Наиболее эффективно карбаматы расщепляются карбоксилэстеразами, тогда как наиболее эффективный путь обезвреживания фосфорорганических соединений — их деградация соответствующими фосфотриэстеразами.