Конструирование моноклональных антител против GD2 для иммунотерапии рака

Ганглиозид GD2 в высокой концентрации экспрессируется на опухолях нейроэктодермального происхождения и саркомах, включая нейробластому, ретинобластому, меланому, мелкоклеточный рак лёгкого, опухоли головного мозга, остеосаркому, рабдомиосаркому и саркому Юинга у детей и подростков, а также липосаркому, фибросаркому, лейомиосаркому и другие саркомы мягких тканей у взрослых. Поскольку экспрессия GD2 в нормальных тканях ограничена головным мозгом, недоступным для циркулирующих антител, а также отдельными периферическими нервами и меланоцитами, этот антиген сочли подходящей мишенью для системной иммунотерапии опухолей. На протяжении более двух десятилетий антитела против GD2 активно изучались в клинических исследованиях при нейробластоме; их безопасность и эффективность подтверждены. Основными ограничениями остаются острая болевая токсичность, связанная с экспрессией GD2 на волокнах периферических нервов, и неспособность антител воздействовать на опухоли большого объёма. Для снижения болевой токсичности разработано несколько стратегий, включая предотвращение активации комплемента, применение блокирующих антител и воздействие на производное O-ацетил-GD2, которое не экспрессируется на периферических нервах. Для усиления противоопухолевой активности моноклональные антитела против GD2 и их фрагменты были сконструированы в виде иммунцитокинов, иммунотоксинов, конъюгатов антитело—лекарственное средство, радиомеченных антител, наночастиц с направленной доставкой, биспецифических антител, рекрутирующих Т-клетки, и химерных антигенных рецепторов. В обзоре рассматриваются проблемы этих подходов, чтобы определить перспективы создания следующего поколения препаратов против GD2 для лечения рака.