Аталурен для лечения муковисцидоза, обусловленного нонсенс-мутациями: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3

Введение: Аталарен разработан для восстановления синтеза функционального белка при генетических заболеваниях, вызванных нонсенс-мутациями; на их долю приходится 10% случаев муковисцидоза. В этом исследовании оценивали эффективность и безопасность аталарена у пациентов с муковисцидозом, обусловленным нонсенс-мутациями.

Методы: В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 включали пациентов в 36 центрах 11 стран Северной Америки и Европы. Пациентов с муковисцидозом, обусловленным нонсенс-мутациями, включали при соблюдении следующих критериев: возраст ≥6 лет, аномальная разность назальных потенциалов, концентрация хлоридов в поте >40 ммоль/л и ОФВ1 ≥40% и ≤90% от должного. С помощью интерактивной системы рандомизации пациентов распределяли на группы для приёма аталарена внутрь (10 мг/кг утром, 10 мг/кг в середине дня и 20 мг/кг вечером) или соответствующего плацебо в течение 48 недель. Рандомизацию проводили блоками по четыре пациента, со стратификацией по возрасту, длительному применению ингаляционных антибиотиков и ОФВ1 в процентах от должного. Первичной конечной точкой было относительное изменение ОФВ1 в процентах от должного от исходного уровня до 48-й недели; анализ включал всех пациентов, у которых после начала исследования было выполнено спирометрическое исследование. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под номером NCT00803205.

Результаты: С 8 сентября 2009 года по 30 ноября 2010 года рандомизировали 238 пациентов; у 116 пациентов в каждой группе имелись пригодные для анализа результаты спирометрии, полученные после начала исследования. На 48-й неделе относительное изменение ОФВ1 в процентах от должного по сравнению с исходным уровнем статистически значимо не различалось между группами аталарена и плацебо (−2,5% против −5,5%; разница 3,0 процентного пункта [95% ДИ от −0,8 до 6,3]; p=0,12). Частота лёгочных обострений также статистически значимо не различалась между группами (отношение частот 0,77 [95% ДИ 0,57–1,05]; p=0,0992). Однако в постфактум-анализе подгруппы пациентов, не получавших длительную ингаляционную терапию тобрамицином, на 48-й неделе разница относительного изменения ОФВ1 в процентах от должного между группами составила 5,7% (95% ДИ 1,5–10,1): −0,7% (от −4,0 до 2,1) в группе аталарена против −6,4% (от −9,8 до −3,7) в группе плацебо; номинальное p=0,0082. В группе аталарена в этой подгруппе также было меньше лёгочных обострений (1,42 [0,9–1,9] против 2,18 [1,6–2,7]; отношение частот 0,60 [0,42–0,86]; номинальное p=0,0061). Профили безопасности аталарена и плацебо в целом были сходными, за исключением повышения концентрации креатинина (то есть острого повреждения почек): это явление возникло у 18 (15%) из 118 пациентов в группе аталарена и у одного (<1%) из 120 пациентов в группе плацебо. В обеих группах не зарегистрировали угрожающих жизни нежелательных явлений или смертей.

Выводы: Аталарен не улучшил функцию лёгких в общей популяции пациентов с муковисцидозом, обусловленным нонсенс-мутациями, однако может быть полезен пациентам, не получающим длительную ингаляционную терапию тобрамицином.

Финансирование: PTC Therapeutics, Фонд муковисцидоза, Управление по разработке орфанных препаратов Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США и Национальные институты здравоохранения США.