Структурно-ориентированный виртуальный скрининг в разработке лекарственных средств: принципы, применение и последние достижения

Структурно-ориентированный поиск лекарственных средств (SBDD) становится важнейшим инструментом ускорения и удешевления поиска и оптимизации соединений-лидеров. Рациональный структурно-ориентированный дизайн лекарственных средств доказал свою более высокую эффективность по сравнению с традиционными подходами, поскольку направлен на понимание молекулярных основ заболевания и использует информацию о трёхмерной структуре биологической мишени. В настоящем обзоре рассматриваются принципы и применение виртуального скрининга (VS) в рамках SBDD, а также различные этапы этого процесса: предварительная обработка рецептора и библиотеки соединений, молекулярный докинг, оценка результатов и последующая обработка соединений с наилучшими показателями. Обсуждаются последние усовершенствования эффективности структурно-ориентированного виртуального скрининга (SBVS), включая ансамблевое докирование, докинг с учётом индуцированного соответствия и консенсусный докинг. На примере нескольких успешных исследований, в которых непосредственно с помощью VS были выявлены ингибиторы с активностью в наномолярном диапазоне, показан прогресс в этой области; кроме того, рассмотрены современные тенденции конструирования библиотек соединений и ограничения метода. Также проанализировано применение SBVS для разработки субстратов сконструированных белков, позволяющих выявлять новые метаболические пути и пути передачи сигнала, а также для разработки ингибиторов многофункциональных белков. Наконец, представлены два перспективных протокола VS, недавно разработанных авторами для повышения селективности ингибиторов. В первом протоколе описано выявление микромолярных ингибиторов мутантной киназы PI3Kα H1047R с помощью SBVS. Во втором обсуждается стратегия идентификации соединений, селективно связывающихся с ядерным рецептором RXRα. В рамках этого протокола для ансамблевого докирования формируется набор структур мишени на основе характеристики и кластеризации формы участка связывания, что должно повысить долю селективных ингибиторов нужной белковой мишени, выявляемых методом SBVS.