Случайное выявление коротких пептидов природного происхождения как ингибиторов тирозиназы

Тирозиназа — ключевой медьсодержащий фермент, участвующий в синтезе меланина, — тесно связана с нарушениями пигментации, онкологическими и нейродегенеративными заболеваниями, поэтому привлекает значительное внимание в медицине и косметологии. Известные ингибиторы тирозиназы вызывают многочисленные нежелательные явления, а нормативные требования к безопасности их применения недостаточно разработаны. Поэтому необходимо создавать новые ингибиторы, не обладающие токсичностью и сохраняющие стабильность при длительном хранении. В настоящем исследовании с помощью молекулярного докинга и фармакофорного моделирования была построена обоснованная и надёжная фармакофорная модель Hypo 1, предназначенная для выявления природных соединений с функциональными группами, способными эффективно взаимодействовать с мишенью и ингибировать тирозиназу грибов. Среди 47 263 природных соединений было установлено, что соединение A5 структурно напоминает дипептид WY, а природное соединение B16 эквивалентно трипептиду KFY. Это указывает на ключевую роль остатков тирозина в С-концевом положении в ингибировании тирозиназы. Трипептиды RCY и CRY, обладающие высокой ингибирующей активностью, продемонстрировали позиционное и функциональное предпочтение цистеина в N-концевом положении; именно это в значительной степени определяло способность ингибировать тирозиназу. CRY и RCY использовали тиольную группу остатков цистеина для координации с ионами Cu в активном центре тирозиназы, что приводило к снижению её активности. Был выявлен новый трипептид CRY, обладающий наиболее выраженной ингибирующей активностью в отношении тирозиназы грибов (IC50 = 6,16 μM); он оказался активнее известных олигопептидов и сопоставим с трипептидами на основе койевой кислоты. Полученные данные раскрывают структурную и функциональную роль ключевых аминокислот в трипептидах, производных природного соединения B16, и могут быть полезны для разработки ингибиторов тирозиназы.