Ингибирование толл-подобного рецептора 4 в паравентрикулярном ядре снижает артериальное давление и ослабляет воспалительный ответ в генетической модели гипертензии

Введение: Несмотря на доступность нескольких антигипертензивных препаратов, заболеваемость и смертность, обусловленные гипертензией, растут, что указывает на необходимость изучения новых сигнальных путей, участвующих в её патогенезе. Недавние данные свидетельствуют о роли толл-подобного рецептора 4 (TLR4) при различных воспалительных заболеваниях, в том числе при гипертензии. Роль головного мозга в возникновении и прогрессировании всех форм гипертензии хорошо известна, однако роль мозгового TLR4 в прогрессировании гипертензии ранее не изучалась. Поэтому мы исследовали роль TLR4 в паравентрикулярном ядре (ПВЯ) — важном центре регуляции сердечно-сосудистой деятельности в головном мозге — на животной модели эссенциальной гипертензии у человека. Мы предположили, что блокада TLR4 в ПВЯ снижает среднее артериальное давление (АД), уровень провоспалительных цитокинов и симпатическую активность у животных с гипертензией.

Методы: Спонтанно-гипертензивным крысам (SHR) и нормотензивным крысам линии Wistar Kyoto (WKY) в течение 14 дней вводили в ПВЯ специфический блокатор TLR4 — вирусный ингибирующий пептид (VIPER) — либо контрольный пептид. Среднее АД непрерывно регистрировали методом радиотелеметрии. В тканях ПВЯ и крови определяли уровни провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли α (TNF-α) и интерлейкина 1β (IL-1β), противовоспалительного цитокина IL-10, индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), TLR4, активность ядерного фактора κB (NF-κB), а также концентрации норадреналина (NE) и белка группы высокой подвижности 1 (HMGB1) в плазме.

Результаты: У гипертензивных крыс уровень TLR4 в ПВЯ был значительно выше. Ингибирование TLR4 в ПВЯ снижало среднее АД, уменьшало выраженность гипертрофии сердца, снижало уровни TNF-α, IL-1β и iNOS и подавляло активность NF-κB у SHR, но не у WKY. Эти изменения сопровождались снижением концентраций NE и HMGB1 в плазме и повышением уровня IL-10 у SHR.

Выводы: Повышенная экспрессия TLR4 в ПВЯ играет важную роль в развитии гипертензивной реакции. Полученные результаты дают механистические основания считать, что гипертензивная реакция у SHR отчасти обусловлена действием TLR4 в ПВЯ; его ингибирование снижает артериальное давление и ослабляет воспаление, возможно, за счёт уменьшения симпатической активности.