Эпидемиологические и генетические данные о молекулярных механизмах развития и роста лейомиомы матки

Введение: Лейомиомы матки (миомы) — широко распространённые доброкачественные опухоли гладкой мускулатуры матки. В США риск развития лейомиомы в течение жизни оценивается до 75%. За исключением гистерэктомии, большинство методов лечения часто обеспечивают лишь частичное или временное облегчение симптомов и эффективны не у всех пациенток. При этом наблюдаются выраженные расовые различия: по оценкам, у афроамериканок лейомиомы развиваются втрое чаще и обычно сопровождаются более тяжёлыми симптомами. Отмечаются также семейная агрегация заболевания среди родственников первой степени родства и близнецов, а также многочисленные наследственные синдромы, при которых развиваются миомы. Лейомиомы рассматриваются как клональные опухоли, рост которых регулируется гормонами, однако, несмотря на значительное бремя заболевания для системы здравоохранения, этиология лейомиом матки остаётся в значительной степени неизвестной. Механизмы их роста также практически не изучены, что замедляет разработку эффективных методов лечения.

Методы: Проведены всесторонний поиск в базе данных PubMed и критическая оценка публикаций, посвящённых эпидемиологическим, биологическим и генетическим данным о развитии лейомиомы матки. Описаны функции отдельных наиболее перспективных генов, чтобы глубже понять их биологическую роль, а также объединить и систематизировать гены и сигнальные пути в одной обобщающей схеме, отражающей современное представление о развитии и росте лейомиомы матки.

Результаты: Представлены широко признанные роли эстрогенов и прогестерона в патобиологии лейомиомы матки, подтверждённые клиническими и экспериментальными данными. Далее рассмотрены фундаментальные аспекты и концепции, включая возможное клеточное происхождение миом матки. В последующих разделах основное внимание уделено цитогенетическим аномалиям в лейомиомах и расовым и этническим различиям в биологии миом матки. Описаны особенности различных моделей, используемых для изучения возможных молекулярных механизмов развития и роста лейомиомы: моделей in vitro и in vivo, моделей человеческих синдромов, ксенотрансплантационных моделей на грызунах, моделей с естественными мутациями и генетически модифицированных моделей. Особое внимание уделено установленным связям с фиброзом, гипертрофией и гиперплазией, а также генам, потенциально имеющим значение для этих процессов.

Выводы: Повреждение и восстановление миометрия, связанные с менструальным циклом, в сочетании с циклическими гормональными изменениями, по-видимому, воздействуют на стволовые клетки миометрия. На определённом этапе развития миомы в них часто возникают цитогенетические аномалии и мутации субъединицы 12 медиаторного комплекса (MED12). Мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR), ключевой регулятор пролиферации, активирована во многих таких опухолях, возможно, вследствие механизмов, сходных с механизмами некоторых синдромов фиброза у человека, и/или мутаций генов-супрессоров опухолей, расположенных выше по сигнальному пути. Животные модели заболевания подтверждают участие некоторых из этих нерегулируемых сигнальных путей в этиологии или патогенезе миом, однако ни одна из моделей не является исчерпывающей. Всё это указывает на вероятное существование нескольких ключевых механизмов заболевания, которые, с одной стороны, усложняют представление о патобиологии миом матки, а с другой — открывают возможности для разработки терапии с учётом особенностей конкретной пациентки. Представлена итоговая модель, объединяющая многие описанные механизмы, и обсуждается их значение для клинической практики при лейомиоме.