Роль нейропептида Y в обусловливании страха и его угасании

Тревожные расстройства — наиболее распространённые заболевания головного мозга, представляющие значительное бремя для общества, однако многие пациенты по-прежнему получают недостаточное лечение. Поэтому в последние годы нейропептидам уделяется значительное внимание как потенциальным мишеням для разработки новых анксиолитических препаратов. В отличие от классических нейромедиаторов, они часто имеют ограниченное регионарное распределение и могут связываться с несколькими различными подтипами рецепторов. Нейропептид Y (NPY) — высококонсервативный нейропептид, особенно представленный в лимбических отделах головного мозга; он передаёт сигналы как минимум через пять различных рецепторов, сопряжённых с G-белком. NPY участвует в многочисленных физиологических процессах, включая модуляцию эмоционально-аффективного поведения. Анксиолитическое и стресс-снижающее действие NPY подтверждено многочисленными доклиническими исследованиями. Значительно меньше известно о возможном взаимодействии NPY с процессами формирования выученного страха и его угасания. Это имеет большое значение, поскольку патологическое, неадекватное и генерализованное проявление страха, а также нарушение его угасания — характерные признаки посттравматического стрессового расстройства у человека и одна из основных причин резистентности к лечению. Недавние данные, полученные в разных лабораториях, подтверждают способность NPY уменьшать страх; преимущественно этот эффект опосредован экзогенным NPY, действующим через Y1-рецепторы. Поскольку уменьшение проявления страха наблюдали и у мышей с нокаутом гена Y1-рецептора, другие Y-рецепторы могут иметь не меньшее значение. Действуя через Y2-рецепторы, NPY способствует угасанию страха и вызывает его длительное подавление — два важных условия, потенциально способных повысить эффективность когнитивно-поведенческой терапии у пациентов. Аналогичный эффект продемонстрирован для близкородственного панкреатического полипептида (PP) при его воздействии на Y4-рецепторы. Предварительные данные свидетельствуют, что NPY модулирует страх преимущественно за счёт активации Y1- и Y2-рецепторов в базолатеральной и центральной миндалине соответственно. В базолатеральной миндалине передача сигналов NPY активирует калиевые каналы с внутренним выпрямлением, сопряжённые с ингибиторным G-белком, или подавляет токи I(h), индуцированные гиперполяризацией, в зависимости от активации Y1-рецепторов, что способствует общему снижению активности нейронов. В центральной расширенной миндалине описана более сложная картина: NPY снижает частоту тормозных и возбуждающих постсинаптических токов. В частности, подавление активности нейронов центральной миндалины, передающих сигналы на большие расстояния, может приводить к Y2-зависимому подавлению страха. Однако представления о роли NPY в процессах выученного страха и его угасания только начинают формироваться; остаются неясными многие вопросы, касающиеся значения эндогенного NPY и различных подтипов его рецепторов. Y2-рецепторы могут представлять особый интерес для дальнейших исследований, поскольку в головном мозге человека они являются наиболее распространённым подтипом Y-рецепторов и, следовательно, относятся к наиболее перспективным терапевтическим мишеням при переносе доклинических данных в новые методы лечения тревожных расстройств у людей.