Новые мутации при врождённом дефиците фактора XII

У пациентов с дефицитом фактора XII описано несколько мутаций в гене F12. В настоящем исследовании у пяти пациентов с врождённым дефицитом FXII выявлены три мутации в гене F12: c.6635G>A (p.G259E), c.6658G>C (p.R267G) и c.8489G>A (p.E521K). Две из них выявлены в гетерозиготном состоянии. У всех пяти пациентов отмечалось удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, а также выраженное снижение активности FXII и уровня его антигена. Исследования in vitro на временно трансфицированных клетках HEK 293T показали, что эти мутации значительно снижали концентрацию FXII в культуральной среде, но не влияли на транскрипцию. Дополнительные эксперименты по ингибированию деградации белка с использованием различных ингибиторов показали, что все три мутантные формы разрушались внутриклеточно протеасомным путём в предгольджиевом компартменте. Кроме того, мутации G259E и R267G обладали доминантно-негативным эффектом, что согласуется с фенотипами, наблюдавшимися у гетерозиготных носителей. Этот эффект не был обусловлен димеризацией FXII. Полученные данные свидетельствуют о том, что три мутации в гене F12 являются причиной дефицита FXII с отсутствием перекрёстно реагирующего материала.