Амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера: 25 лет спустя

Несмотря на продолжающиеся споры вокруг гипотезы β-амилоидного белка (гипотезы Aβ), новые данные, полученные в лабораториях и клиниках по всему миру, подтверждают концепцию о том, что нарушение равновесия между продукцией и клиренсом Aβ42 и родственных ему пептидов представляет собой очень ранний, часто инициирующий фактор болезни Альцгеймера (БА). Подтверждение того, что пресенилин является каталитическим центром γ-секретазы, стало ключевым звеном этой концепции: все доминантные мутации, вызывающие раннее начало БА, локализуются либо в субстрате реакции, генерирующей Aβ (белке-предшественнике амилоида, APP), либо в протеазе (пресенилине). Дупликация гена нормального APP при синдроме Дауна приводит к отложению Aβ уже в подростковом возрасте, после чего развиваются микроглиоз, астроцитоз и нейрофибриллярные клубки, типичные для БА. Было установлено, что аполипопротеин E4, повышающий предрасположенность к БА более чем в 40% случаев, нарушает клиренс Aβ из головного мозга. Растворимые олигомеры Aβ42, выделенные из мозга пациентов с БА, могут уменьшать число синапсов, подавлять долговременную потенциацию и усиливать долговременную синаптическую депрессию в гиппокампе грызунов; их введение здоровым крысам нарушает память. Олигомеры человека также вызывают гиперфосфорилирование тау в эпитопах, значимых для БА, и приводят к дистрофии нейритов в культуре нейронов. Скрещивание трансгенных мышей, экспрессирующих человеческие APP и тау, усиливает нейротоксичность, ассоциированную с тау. Новые исследования с участием людей показывают, что снижение уровня Aβ42 в спинномозговой жидкости и положительные результаты амилоидной ПЭТ на многие годы предшествуют другим проявлениям БА. Наиболее важно, что недавние исследования трёх различных антител к Aβ — соланезумаба, crenezumab и адуканумаба — в апостериорном анализе пациентов с лёгкой БА указывают на замедление когнитивного снижения. Хотя в патогенезе БА участвуют многие факторы, нарушение гомеостаза Aβ стало наиболее всесторонне подтверждённой и убедительной терапевтической мишенью.