Биомаркеры крови для неинвазивной диагностики эндометриоза

Введение: Эндометриозом страдают около 10% женщин репродуктивного возраста; это дорогостоящее хроническое заболевание, вызывающее тазовую боль и снижение фертильности. Лапароскопия считается золотым стандартом диагностики эндометриоза, однако она дорогостояща и сопряжена с риском хирургических осложнений. В настоящее время в клинической практике отсутствуют неинвазивные или малоинвазивные методы, позволяющие точно диагностировать эндометриоз. Хотя в других обзорах оценивалась способность анализов крови диагностировать эндометриоз, этот обзор впервые выполнен с использованием методов Кокрановского сотрудничества и содержит обновлённые данные быстро расширяющейся доказательной базы.

Цель: Оценить биомаркеры крови как тесты, способные заменить диагностическое хирургическое вмешательство, а также как тесты для отбора пациентов и принятия решения о необходимости операции при эндометриозе. Частные задачи включали: 1) получить обобщённые оценки диагностической точности биомаркеров крови для диагностики эндометриоза брюшины, яичников и глубокого инфильтративного эндометриоза органов малого таза по сравнению с хирургической диагностикой в качестве эталонного метода; 2) оценить диагностическую ценность биомаркеров, способных отличать эндометриому яичника от других образований яичников.

Методы поиска: Поиск не ограничивали определёнными типами исследований, языком публикации или датой выхода. Поиск в CENTRAL проводили до июля 2015 года, в MEDLINE и EMBASE — до мая 2015 года; в следующих базах данных — по 20 апреля 2015 года: CINAHL, PsycINFO, Web of Science, LILACS, OAIster, TRIP, ClinicalTrials.gov, DARE и PubMed.

Критерии отбора: Мы рассматривали опубликованные рецензируемые рандомизированные контролируемые исследования и поперечные исследования любого объёма, включая исследования с проспективным сбором образцов у женщин репродуктивного возраста из любых популяций, у которых подозревали одно или несколько целевых состояний: эндометриоз яичников, брюшины или глубокий инфильтративный эндометриоз. Включали исследования, в которых диагностическую точность одного или нескольких биомаркеров крови сравнивали с результатами хирургической визуализации эндометриоидных поражений.

Сбор и анализ данных: Два автора независимо друг от друга извлекали данные из каждого исследования и оценивали их качество. Для каждого диагностического теста данные классифицировали как положительные или отрицательные по результатам хирургического выявления эндометриоза, после чего рассчитывали чувствительность и специфичность. При наличии достаточного числа наборов данных для получения объединённых оценок чувствительности и специфичности использовали двумерную модель. Заранее установленными критериями клинически полезного анализа крови, способного заменить диагностическую операцию, были чувствительность 0,94 и специфичность 0,79 для выявления эндометриоза. Для тестов отбора пациентов установили следующие критерии: чувствительность ≥0,95 и специфичность ≥0,50, что при отрицательном результате позволяет с высокой точностью исключить диагноз (тест SnOUT), либо чувствительность ≥0,50 и специфичность ≥0,95, что при положительном результате позволяет с высокой точностью подтвердить диагноз (тест SpIN).

Основные результаты: В обзор включили 141 исследование с участием 15 141 человека; в них оценивали 122 биомаркера крови. Все исследования имели низкое методологическое качество. Биомаркеры крови оценивали либо в определённой фазе менструального цикла, либо независимо от фазы цикла; анализировали сыворотку, плазму или цельную кровь. Включённые женщины представляли собой отобранную популяцию с высокой частотой эндометриоза (от 10 до 85%); хирургическое вмешательство им было показано по поводу эндометриоза, при обследовании по поводу бесплодия или из-за образования яичника.

В 70 исследованиях оценивали диагностические характеристики 47 биомаркеров крови для выявления эндометриоза: 44 теста с одним маркером и 30 комбинированных тестов с двумя—шестью биомаркерами крови. Изучались факторы ангиогенеза и роста, маркеры апоптоза, молекулы клеточной адгезии, маркеры, выявляемые высокопроизводительными методами, гормональные маркеры, маркеры иммунной системы и воспаления, маркеры окислительного стресса, микроРНК, опухолевые маркеры и другие белки. Большинство биомаркеров оценивали в небольших отдельных исследованиях, часто с использованием разных пороговых значений. Метаанализ удалось выполнить только для антиэндометриальных антител, интерлейкина-6 (IL-6), ракового антигена 19-9 (CA-19.9) и CA-125. Диагностические показатели каждого из этих биомаркеров значительно различались между исследованиями, и только для CA-125 было достаточно данных, чтобы надёжно оценить источники неоднородности.

Средняя чувствительность и специфичность антиэндометриальных антител (4 исследования, 759 женщин) составили 0,81 (95% доверительный интервал [ДИ] 0,76–0,87) и 0,75 (95% ДИ 0,46–1,00) соответственно. Для IL-6 при пороговом значении >1,90–2,00 пг/мл (3 исследования, 309 женщин) чувствительность составила 0,63 (95% ДИ 0,52–0,75), а специфичность — 0,69 (95% ДИ 0,57–0,82). Для CA-19.9 при пороговом значении >37,0 МЕ/мл (3 исследования, 330 женщин) чувствительность составила 0,36 (95% ДИ 0,26–0,45), а специфичность — 0,87 (95% ДИ 0,75–0,99).

В исследованиях CA-125 оценивали при разных пороговых значениях; средние показатели чувствительности и специфичности составили: при пороге >10,0–14,7 Ед/мл — 0,70 (95% ДИ 0,63–0,77) и 0,64 (95% ДИ 0,47–0,82); при пороге >16,0–17,6 Ед/мл — 0,56 (95% ДИ 0,24–0,88) и 0,91 (95% ДИ 0,75–1,00); при пороге >20,0 Ед/мл — 0,67 (95% ДИ 0,50–0,85) и 0,69 (95% ДИ 0,58–0,80); при пороге >25,0–26,0 Ед/мл — 0,73 (95% ДИ 0,67–0,79) и 0,70 (95% ДИ 0,63–0,77); при пороге >30,0–33,0 Ед/мл — 0,62 (95% ДИ 0,45–0,79) и 0,76 (95% ДИ 0,53–1,00); при пороге >35,0–36,0 Ед/мл — 0,40 (95% ДИ 0,32–0,49) и 0,91 (95% ДИ 0,88–0,94) соответственно.

Мы не смогли содержательно оценить статистически другие биомаркеры, включая биомаркеры, изучавшиеся для дифференциальной диагностики эндометриомы и других доброкачественных кист яичников.

В 82 исследованиях оценивали 97 биомаркеров, по которым не удалось отличить женщин с эндометриозом от женщин без этого заболевания. Для 22 биомаркеров результаты были противоречивыми: в одних исследованиях выявлялась дифференциальная экспрессия, тогда как в других различий между группами эндометриоза и контроля не обнаруживали.

Выводы: Ни один из биомаркеров, подвергшихся метаанализу, не соответствовал стабильно критериям диагностического теста, способного заменить операцию или использоваться для отбора пациентов. Некоторые биомаркеры крови могут оказаться полезными для выявления эндометриоза органов малого таза или дифференциальной диагностики эндометриомы и других доброкачественных образований яичников, однако имеющихся данных недостаточно для содержательных выводов. В целом ни один из биомаркеров не продемонстрировал достаточной точности для клинического применения за пределами научных исследований. Мы также выявили биомаркеры крови, не имеющие диагностической ценности при эндометриозе, и рекомендуем направить исследовательские ресурсы на оценку других, потенциально более полезных для клинической практики биомаркеров.