PROMISE: терапия прогестероном в I триместре у женщин с необъяснимым привычным невынашиванием беременности — рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое международное многоцентровое исследование и экономическая оценка

Введение и цели: Прогестерон необходим для поддержания нормальной беременности. В рекомендациях Королевской коллегии акушеров и гинекологов и Кокрейновском обзоре содержался призыв провести окончательное исследование, чтобы установить, снижает ли терапия прогестероном в I триместре риск выкидыша у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии. Исследование PROMISE было проведено для ответа на этот вопрос. Одновременно выполняли анализ экономической эффективности.

Дизайн и место проведения: Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое международное многоцентровое исследование с экономической оценкой, проведённое в стационарах Великобритании (36 центров) и Нидерландов (9 центров).

Участницы и вмешательства: Женщины с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии (три и более потери беременности в I триместре) в возрасте от 18 до 39 лет на момент рандомизации, забеременевшие естественным путём и подписавшие информированное согласие, получали либо микронизированный прогестерон (Utrogestan(®), Besins Healthcare) в дозе 400 мг (две вагинальные капсулы по 200 мг), либо вагинальные капсулы плацебо дважды в сутки. Препараты вводили вагинально вскоре после положительного теста мочи на беременность, но не позднее 6 недель беременности, до завершения 12-й недели беременности или раньше, если беременность прерывалась до 12 недель.

Основные оцениваемые исходы: Живорождение после 24 полных недель беременности (первичный исход), клиническая беременность на сроке 6–8 недель, продолжающаяся беременность на сроке 12 недель, выкидыш, срок беременности при родоразрешении, выживаемость новорождённых в возрасте 28 дней, врождённые аномалии и использование ресурсов здравоохранения.

Методы: Участниц рандомизировали после подтверждения беременности. Рандомизацию проводили онлайн через защищённую интернет-систему. Данные собирали в четыре момента оценки исходов после рандомизации — до 28 дней после родов.

Результаты: На соответствие критериям включения обследовали 1568 участниц. Из 836 женщин, рандомизированных в период с 2010 по 2013 год, 404 получали прогестерон, а 432 — плацебо. Исходные характеристики участниц — возраст, индекс массы тела, этническая принадлежность матери, курение и число предшествующих родов — в обеих группах были сопоставимы. Данные о первичном исходе были получены у 826 из 836 участниц (98,8%). Частота живорождений составила 65,8% (262 из 398) в группе прогестерона и 63,3% (271 из 428) в группе плацебо; относительный риск — 1,04, 95% доверительный интервал 0,94–1,15; p = 0,45. Статистически значимых различий между группами ни по одному вторичному исходу не выявлено. Экономический анализ показал благоприятное соотношение прирост затрат/эффективность для принятия решений, однако широкие доверительные интервалы указывали на высокую неопределённость в отношении пользы для здоровья. Дополнительный анализ чувствительности показал, что вероятность соответствия терапии прогестероном порогу Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи в размере 20 000–30 000 фунтов стерлингов за один год жизни с поправкой на качество составляет 0,7145–0,7341.

Выводы: Доказательств того, что терапия прогестероном в I триместре улучшает исходы у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии, нет.

Ограничения: В исследовании не изучали эффект других препаратов прогестерона или лечения в лютеиновую фазу менструального цикла.

Дальнейшие исследования: В дальнейших исследованиях можно изучить эффективность назначения прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла у женщин, пытающихся забеременеть естественным путём, несмотря на привычное невынашивание беременности.

Регистрация исследования: Current Controlled Trials ISRCTN92644181; EudraCT 2009-011208-42; Комитет по этике исследований 09/H1208/44.

Финансирование: Проект финансировался в рамках программы оценки медицинских технологий Национального института медицинских исследований (NIHR) и будет полностью опубликован в журнале Health Technology Assessment; 20-й том, № 41. Дополнительная информация о проекте представлена на сайте NIHR Journals Library.