Изменения микробиоты кишечника, вызванные антибиотиками, нарушают образование вторичных желчных кислот и создают условия для прорастания спор Clostridium difficile и роста бактерий в толстой кишке

Предполагается, что истощение популяций микроорганизмов, превращающих первичные желчные кислоты во вторичные, снижает устойчивость к колонизации Clostridium difficile. До настоящего времени ингибирование роста C. difficile вторичными желчными кислотами было показано только in vitro. С помощью целевой метаболомики желчных кислот мы определяли физиологически значимые концентрации первичных и вторичных желчных кислот в тонкой и толстой кишке мышей и оценивали их влияние на динамику C. difficile. Мышей подвергали воздействию различных антибиотиков для формирования отличающихся микробных и метаболических (связанных с желчными кислотами) условий, после чего ex vivo непосредственно оценивали способность этих условий поддерживать или подавлять прорастание спор C. difficile и последующий рост бактерий. Восприимчивость толстой кишки к C. difficile наблюдалась только после лечения определёнными антибиотиками широкого спектра действия — цефоперазоном, клиндамицином и ванкомицином — и сопровождалась значительным снижением концентраций вторичных желчных кислот (дезоксихолевой, литохолевой, урсодезоксихолевой, хенодезоксихолевой и ω-мурихолевой). Эти изменения коррелировали с утратой представителей определённых таксономических групп микробиоты — семейств Lachnospiraceae и Ruminococcaceae. Кроме того, физиологические концентрации вторичных желчных кислот, присутствующие при устойчивости к C. difficile, подавляли прорастание спор и последующий рост бактерий in vitro. Интересно, что содержимое тонкой кишки мышей постоянно поддерживало прорастание спор C. difficile и последующий рост бактерий независимо от воздействия антибиотиков. Это указывает на то, что в будущих методах лечения наибольшее значение будет иметь подавление роста C. difficile, а изменения, связанные с антибиотиками, зависят от органа. Понимание механизмов регуляции микробиотой кишечника обмена желчных кислот на всём протяжении кишечника будет способствовать разработке новых методов лечения инфекции C. difficile и других метаболически значимых заболеваний, таких как ожирение и сахарный диабет. Значимость: Антибиотики изменяют микробиоту желудочно-кишечного тракта, создавая условия для инфекции Clostridium difficile, которая представляет собой значимую проблему общественного здравоохранения. Изменения структуры микробиоты кишечника приводят к изменениям метаболома, в частности нарушают образование вторичных желчных кислот. Определённые желчные кислоты способны инициировать прорастание спор C. difficile и одновременно подавлять рост C. difficile in vitro, однако до настоящего времени ни в одном исследовании не были определены физиологически значимые желчные кислоты в желудочно-кишечном тракте. В этом исследовании установлены желчные кислоты, с которыми споры C. difficile встречаются в тонкой и толстой кишке до и после различных курсов антибиотикотерапии. Антибиотики, изменяющие микробиоту кишечника и истощающие образование вторичных желчных кислот, создают условия для колонизации C. difficile, что представляет собой один из механизмов колонизационной устойчивости. Несколько вторичных желчных кислот в толстой кишке способны подавлять прорастание спор и рост C. difficile в физиологических концентрациях и могут стать новыми мишенями для борьбы с C. difficile в толстой кишке.