Хронотерапия и стандартный режим приёма статинов при лечении гиперлипидемии

Введение: Повышенный уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности играет важную роль в образовании атером и развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Биосинтез холестерина подчиняется циркадному ритму: основная его часть вырабатывается ночью, с 00:00 до 06:00. Подбор гиполипидемической терапии с учётом биологических ритмов называют хронотерапией. Она основана на предположении, что эффект препарата зависит от времени его приёма. Статины широко применяют для профилактики сердечно-сосудистых событий. В обычной клинической практике их назначают один раз в сутки, не указывая время приёма. Значение времени приёма статинов для клинических исходов неизвестно.

Цель: Критически оценить и проанализировать данные рандомизированных контролируемых исследований о влиянии хронотерапии на эффективность и безопасность лечения гиперлипидемии статинами.

Методы поиска: До ноября 2015 года мы проводили поиск в базах CENTRAL, MEDLINE, Embase, LILACS, ProQuest Health & Medical Complete, OpenSIGLE, Web of Science Conference Proceedings и других источниках, включая реестры клинических исследований. Кроме того, мы проверили списки литературы в соответствующих обзорах на наличие подходящих исследований.

Критерии отбора: В обзор включали рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) с участием людей с первичной или вторичной гиперлипидемией. Исследования должны были сравнивать любой режим гиполипидемической терапии статинами с учётом времени приёма с другим режимом терапии статинами, не основанным на хронотерапии. Допускались статины любых типов и дозировок при условии, что группы сравнения различались только временем приёма одного и того же статина. Квазирандомизированные исследования исключали.

Сбор и анализ данных: Мы применяли стандартные методологические процедуры Кокрейновского сотрудничества. Из исследований извлекали основные сведения об участниках, вмешательствах, а также показателях безопасности и эффективности. Для дихотомических данных рассчитывали отношения шансов (ОШ), а для непрерывных — средние разницы; приводили 95% доверительные интервалы (ДИ). Качество доказательств оценивали по системе GRADE. Для создания таблиц «Сводка результатов» данные из Review Manager импортировали с помощью инструмента GRADEpro Guideline Development Tool.

Результаты: В обзор вошли восемь РКИ; в группах утреннего и вечернего приёма проанализировали данные 767 участников. В исследованиях применяли разные схемы терапии статинами: ловастатин — два исследования, симвастатин — три, флувастатин — два, правастатин — одно. Во всех исследованиях сравнивали утренний и вечерний приём статина. Продолжительность исследований составляла от 4 до 14 недель. В трёх из восьми исследований риск систематической ошибки был высоким из-за избирательного представления результатов, в одном — из-за неполных данных об исходах. Ни одно исследование не было признано имеющим низкий риск систематической ошибки. Ни в одном из включённых РКИ не сообщалось о сердечно-сосудистой смертности, сердечно-сосудистой заболеваемости, частоте сердечно-сосудистых событий или смертности от всех причин. Объединённые результаты не выявили различий между утренним и вечерним приёмом статинов по уровню общего холестерина (средняя разница 4,33; 95% ДИ от −1,36 до 10,01; 514 участников, пять исследований; средняя продолжительность наблюдения 9 недель; доказательства низкого качества), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП; средняя разница 4,85 мг/дл; 95% ДИ от −0,87 до 10,57; 473 участника, пять исследований; средняя продолжительность наблюдения 9 недель; доказательства низкого качества), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП; средняя разница 0,54; 95% ДИ от −1,08 до 2,17; 514 участников, пять исследований; средняя продолжительность наблюдения 9 недель; доказательства низкого качества) или триглицеридов (средняя разница −8,91; 95% ДИ от −22 до 4,17; 510 участников, пять исследований; средняя продолжительность наблюдения 9 недель; доказательства низкого качества). Данные о нежелательных явлениях представили пять исследований (556 участников). Объединённый анализ не выявил различий в частоте нежелательных явлений при утреннем и вечернем приёме статинов (ОШ 0,71; 95% ДИ от 0,44 до 1,15; 556 участников, пять исследований; средняя продолжительность наблюдения 9 недель; доказательства низкого качества).

Выводы авторов: Ограниченные данные низкого качества не свидетельствуют о различиях между хронотерапией статинами и стандартным режимом их приёма у людей с гиперлипидемией по клинически значимым исходам. Исследования были краткосрочными, поэтому в них не оценивали основные исходы обзора — сердечно-сосудистые события и смерть. Частота нежелательных явлений при двух режимах приёма также не различалась. Вечерний приём статинов не улучшает показатели липидов по сравнению с утренним. Для подтверждения результатов необходимы качественные исследования с более длительным периодом наблюдения.