Передача сигнала JAK-STAT как мишень при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях: современные и будущие перспективы

Путь передачи сигнала Janus-киназ и активатора транскрипции (JAK-STAT) участвует в патогенезе воспалительных и аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, псориаз и воспалительные заболевания кишечника. Многие цитокины, вовлечённые в патогенез аутоиммунных и воспалительных заболеваний, используют JAK и STAT для передачи внутриклеточных сигналов. Мутации генов JAK и STAT вызывают ряд синдромов иммунодефицита, а полиморфизмы в этих генах ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями. Успех низкомолекулярных ингибиторов JAK (Jakinibs) в лечении ревматологических заболеваний демонстрирует, что внутриклеточные сигнальные пути можно использовать как терапевтические мишени для лечения аутоиммунитета. Тофацитиниб, первый из Jakinibs в ревматологии, одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения ревматоидного артрита и в настоящее время изучается при других аутоиммунных заболеваниях. Многие другие Jakinibs находятся на доклинической стадии разработки или проходят различные фазы клинических исследований. В этом обзоре описывается путь JAK-STAT, его роль в аутоиммунитете и обосновываются, а также приводятся доклинические данные в пользу таргетирования передачи сигнала JAK-STAT. Рассматриваются безопасность и клиническая эффективность Jakinibs, начиная с одобренного FDA Jakinib тофацитиниба и заканчивая Jakinibs следующего поколения. Особое внимание уделено недавним и продолжающимся исследованиям, с акцентом на новые показания для ингибирования JAK и новые механизмы блокады передачи сигнала JAK-STAT.