Анализ 100 000 геномов опухолей человека выявляет спектр мутационной нагрузки опухоли

Введение: Высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB) — перспективный биомаркер чувствительности к ингибиторам иммунных контрольных точек. Показано, что она теснее связана с ответом на иммунотерапию с блокадой PD-1 и PD-L1, чем экспрессия PD-1 или PD-L1, определяемая методом иммуногистохимии (ИГХ). Распределение TMB и доля пациентов с высокой TMB для большинства типов рака изучены недостаточно.

Методы: В этом исследовании мы сравнили TMB, определённую с помощью теста комплексного геномного профилирования (CGP) с таргетным секвенированием, и TMB, определённую методом секвенирования экзома, а также смоделировали ожидаемую вариабельность оценки TMB при секвенировании менее полного экзома. Затем мы описали распределение TMB в разнообразной когорте из 100 000 случаев рака и проверили связь между соматическими изменениями и TMB более чем в 100 типах опухолей.

Результаты: Мы показали, что значения TMB, полученные при комплексном геномном профилировании, хорошо соответствуют результатам полногеномного секвенирования экзома; согласно построенной модели, при секвенировании менее 0,5 Mb дисперсия оценки значительно возрастает. Во всех или почти всех типах рака, включая многие редкие опухоли, выявлена подгруппа пациентов с высокой TMB; также охарактеризована связь высокой TMB со статусом микросателлитной нестабильности. TMB значительно увеличивалась с возрастом: между 10 и 90 годами различие составляло 2,4 раза. Наконец, мы изучили молекулярные основы TMB и выявили гены и мутации, связанные с её уровнем. Мы обнаружили кластер соматических мутаций в промоторе гена PMS2; они встречались у 10% пациентов с опухолями кожи и были тесно связаны с повышенной TMB.

Выводы: Тест CGP, охватывающий около 1,1 Mb кодирующей части генома, позволяет точно оценивать TMB по сравнению с секвенированием полного экзома. С помощью этого метода установлено, что при многих типах опухолей значительная доля пациентов имеет высокую TMB и может получить пользу от иммунотерапии. Кроме того, выявлены новые рекуррентные мутации промотора PMS2, которые могут служить ещё одним примером регуляторных мутаций, участвующих в канцерогенезе.