Современные представления о сигнальном пути RANK при дифференцировке и созревании остеокластов

Остеокласты — клетки, резорбирующие костную ткань. Они происходят из гемопоэтических клеток-предшественников, а для их выживания, пролиферации, дифференцировки и активации необходимы макрофагальный колониестимулирующий фактор и лиганд рецептора-активатора ядерного фактора κB (RANKL). Связывание RANKL с рецептором RANK запускает дифференцировку предшественников остеокластов. Этот процесс зависит от передачи сигнала RANKL—RANK, которая на разных этапах регулируется различными адаптерными белками и киназами. В настоящем обзоре обобщены современные представления о механизмах регуляции сигнального пути RANK в ходе остеокластогенеза. На раннем этапе передача сигнала RANK обеспечивается привлечением адаптерных молекул, таких как фактор 6, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF6). Это приводит к активации митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), а также транскрипционных факторов — ядерного фактора κB (NF-κB) и активатора белка 1 (AP-1). Активированный NF-κB индуцирует экспрессию цитоплазматического фактора 1 активированных T-клеток (NFATc1) — ключевого регулятора остеокластогенеза. На промежуточном этапе костимулирующий сигнал вызывает колебания концентрации Ca2+ при участии активированной фосфолипазы Cγ2 (PLCγ2) и c-Fos/AP-1; передача сигнала через Ca2+ способствует интенсивной выработке NFATc1. На позднем этапе остеокластогенеза NFATc1 перемещается в ядро и активирует многочисленные гены-мишени, специфичные для остеокластов и отвечающие за слияние клеток и их функции.