Ятрогенный эндометриоз характеризуется наличием соматических мутаций — драйверов канцерогенеза

Вопрос исследования: Содержит ли эндометриоз послеоперационного рубца (ЭПР) соматические мутации — драйверы канцерогенеза?

Краткий ответ: Примерно в четверти случаев ЭПР выявляются соматические мутации, связанные с раком; чаще всего они затрагивают компоненты сигнальных путей MAPK/RAS или PI3K–AKT–mTOR.

Что уже известно: Несмотря на классификацию эндометриоза как доброкачественного гинекологического заболевания, он имеет общие с раком ключевые свойства, включая устойчивость к апоптозу и стимуляцию ангиогенеза, а также является признанным предшественником светлоклеточной и эндометриоидной карцином яичника. Недавно наша группа показала, что глубокий инфильтрирующий эндометриоз (ГИЭ) — форма эндометриоза, которая редко подвергается злокачественной трансформации, — содержит рецидивирующие соматические мутации.

Дизайн исследования, объем и продолжительность: В ретроспективном исследовании сравнивали ятрогенную и эндогенно возникающую формы эндометриоза, которые с малой вероятностью прогрессируют в рак. Были исследованы образцы эндометриоза, полученные от 40 женщин с ЭПР и 36 женщин с ГИЭ. Образцы собраны в период с 2004 по 2017 год в пяти больницах Канады, Германии и Нидерландов. Когорты женщин с ЭПР и ГИЭ были сопоставимы по возрасту; у всех пациенток выявлялся гистологически типичный эндометриоз, а случаи злокачественных новообразований в анамнезе отсутствовали.

Участницы, материалы, условия и методы: Архивные образцы тканей, содержащие эндометриоидные очаги, подвергали макродиссекции и/или лазерной микродиссекции для обогащения материала стромой и эпителием эндометриоидных очагов. Для выявления соматических мутаций использовали высокочувствительную панель секвенирования наиболее часто мутирующих участков генов, связанных с раком. Впоследствии мутации подтверждали с помощью цифровой ПЦР с разделением в капли. Иммуногистохимическое исследование PTEN и ARID1A проводили в качестве косвенного метода выявления соматических изменений, приводящих к функциональной утрате соответствующих белков.

Основные результаты и роль случайности: В целом соматические события, связанные с мутациями — драйверами канцерогенеза, выявлены в 11 из 40 случаев ЭПР (27,5%) и в 13 из 36 случаев ГИЭ (36,1%); среди них были мутации в наиболее часто изменяемых участках генов KRAS, ERBB2, PIK3CA и CTNNB1. Неоднородная утрата PTEN наблюдалась с одинаковой частотой при ЭПР и ГИЭ (соответственно 7 из 40 и 5 из 36 случаев), тогда как утрата ARID1A выявлена только в одном случае ГИЭ. Частота выявления соматических событий, связанных с мутациями — драйверами канцерогенеза, статистически значимо не различалась между ЭПР и ГИЭ (P > 0,05), однако активирующие мутации KRAS чаще встречались при ГИЭ.

Ограничения и причины для осторожной интерпретации: Выявление соматических событий, связанных с мутациями — драйверами канцерогенеза, было ограничено наиболее часто изменяемыми участками, анализировавшимися с помощью панельного секвенирования, а также оценкой утраты экспрессии белков методом иммуногистохимии в архивных образцах тканей. Полногеномное или полноэкзомное секвенирование и эпигенетический анализ могут выявить дополнительные соматические изменения. Кроме того, поскольку исследование носило описательный характер, функциональная роль выявленных мутаций в контексте эндометриоза остается неясной, и установить причинно-следственную связь невозможно.

Более широкое значение результатов: Выявленные изменения могут иметь значение для роста и выживания эндометриоза в эктопических очагах. С учетом частого обнаружения мутаций в хирургически перемещенном эндометрии при ЭПР необходимо изучить аналогичные соматические изменения в эутопическом эндометрии, а также в клинически охарактеризованных случаях других форм эндометриоза, особенно эндометриом, которые наиболее часто связывают со злокачественными новообразованиями.

Финансирование исследования и конфликт интересов: Исследование финансировалось за счет гранта Canadian Cancer Society Impact Grant [701603, руководитель проекта — Huntsman], переходного операционного гранта Canadian Institutes of Health Research [MOP-142273, руководитель проекта — Yong], гранта Canadian Institutes of Health Research Foundation Grant [FDN-154290, руководитель проекта — Huntsman], гранта Canadian Institutes of Health Research Project Grant [PJT-156084, руководители проектов — Yong и Anglesio], а также средств фонда Janet D. Cottrelle Foundation через BC Cancer Foundation [руководитель проекта — Huntsman]. D.G. Huntsman является одним из основателей и акционером Contextual Genomics Inc. — коммерческой компании, предоставляющей клинические отчеты для помощи в выборе лечения пациентов с раком. R. Aguirre-Hernandez, J. Khattra и L.M. Prentice являются нынешними или бывшими сотрудниками Contextual Genomics Inc.; ими подана заявка на патент «MOLECULAR QUALITY ASSURANCE METHODS FOR USE IN SEQUENCING». Остальные авторы не заявили о конфликте интересов.

Регистрационный номер исследования: Не применимо.