LY3298176 — новый двойной агонист рецепторов GIP и GLP-1 для лечения сахарного диабета 2 типа: от разработки до клинического подтверждения концепции

Цель: Разработать новый двойной агонист рецепторов GIP и GLP-1 LY3298176 и определить, дополняет ли метаболическое действие GIP доказанные клинические преимущества селективных агонистов рецепторов GLP-1 при сахарном диабете 2 типа (СД2).

Методы: LY3298176 представляет собой пептид, модифицированный жирной кислотой, с двойной агонистической активностью в отношении рецепторов GIP и GLP-1; препарат предназначен для подкожного введения 1 раз в неделю. Характеристику LY3298176 проводили in vitro с помощью сигнальных и функциональных тестов на клеточных линиях, экспрессирующих рекомбинантные или эндогенные рецепторы инкретинов, а также in vivo — по изменениям массы тела, потребления пищи, секреции инсулина и профилей гликемии у мышей. Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование фазы 1 состояло из трёх частей: исследования однократных возрастающих доз (SAD; 0,25–8 мг) и 4-недельного исследования многократных возрастающих доз (MAD; 0,5–10 мг) у здоровых добровольцев, а затем 4-недельного исследования многократных доз фазы 1b с подтверждением концепции (0,5–15 мг) у пациентов с СД2 (ClinicalTrials.gov, NCT02759107). Дозы более 5 мг назначали с постепенным повышением; дулаглутид использовали в качестве положительного контроля. Основной целью была оценка безопасности и переносимости LY3298176.

Результаты: LY3298176 активировал сигнальные пути обоих рецепторов — GIP и GLP-1 — in vitro, а у мышей вызывал глюкозозависимую секрецию инсулина и улучшал толерантность к глюкозе за счёт воздействия на оба рецептора. При длительном введении мышам LY3298176 значительно снижал массу тела и потребление пищи; выраженность этих эффектов была существенно выше, чем при применении агониста рецепторов GLP-1. Всего 142 человека получили как минимум одну дозу LY3298176, дулаглутида или плацебо. Фармакокинетический профиль LY3298176 изучали в широком диапазоне доз (0,25–15 мг); полученные данные подтверждают возможность введения препарата 1 раз в неделю. В исследовании фазы 1b у пациентов с сахарным диабетом дозы LY3298176 10 и 15 мг достоверно снижали концентрацию глюкозы в сыворотке натощак по сравнению с плацебо: разность средних по методу наименьших квадратов (95% ДИ) составила −49,12 мг/дл (−78,14; −20,12) и −43,15 мг/дл (−73,06; −13,21) соответственно. У здоровых добровольцев снижение массы тела при применении LY3298176 в дозах 1,5, 4,5 и 10 мг было достоверно более выраженным, чем при приёме плацебо: разность средних по методу наименьших квадратов (95% ДИ) составила −1,75 кг (−3,38; −0,12), −5,09 кг (−6,72; −3,46) и −4,61 кг (−6,21; −3,01) соответственно. У пациентов с СД2 клинически значимый эффект наблюдался при дозах 10 и 15 мг: −2,62 кг (−3,79; −1,45) и −2,07 кг (−3,25; −0,88) соответственно. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении LY3298176 у здоровых добровольцев и пациентов с СД2 были желудочно-кишечные симптомы: рвота, тошнота, снижение аппетита, диарея и вздутие живота. Все они зависели от дозы и имели лёгкую или умеренную степень тяжести.

Выводы: Полученные результаты подтверждают перенос фармакологических эффектов LY3298176 из доклинических исследований в клиническую практику. LY3298176 способен обеспечивать клинически значимое улучшение гликемического контроля и снижение массы тела. Эти данные обосновывают дальнейшее клиническое изучение LY3298176 для лечения СД2 и, потенциально, ожирения.