TL1A (TNFSF15) и DR3 (TNFRSF25): костимулирующая система цитокинов с разнообразными функциями в иммунитете слизистой оболочки кишечника

TL1A и его функциональный рецептор DR3 относятся к суперсемействам белков TNF и TNFR. Связывание TL1A, продуцируемого антигенпрезентирующими клетками, с DR3 на лимфоцитах обеспечивает костимулирующие сигналы для активированных лимфоцитов. Сигнализация через DR3 влияет на пролиферацию эффекторных лимфоцитов и выработку ими цитокинов, а также существенно регулирует развитие регуляторных Т-клеток и их супрессивную функцию. Высокий уровень экспрессии DR3 выявлен и на врождённых лимфоидных клетках (ILC), отвечающих на стимуляцию TL1A. Результаты нескольких недавних исследований с использованием трансгенных мышей и мышей с выключенными генами, а также нейтрализующих или агонистических антител к этим белкам убедительно показали, что TL1A и DR3 участвуют в развитии ряда хронических иммунологических заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). У пациентов с ВЗК, а также у мышей с экспериментальным илеитом или колитом TL1A и DR3 в большом количестве обнаруживаются в воспалённых участках кишечника и активно участвуют в иммунологических механизмах, лежащих в основе поддержания гомеостаза слизистой оболочки и развития кишечного воспаления. Сигнализация через DR3 оказывает разнонаправленное влияние на иммунитет слизистой оболочки. При остром повреждении слизистой она защищает ткани, ослабляя острый воспалительный ответ и способствуя их восстановлению. В то же время при хроническом воспалении, в том числе при ВЗК, она существенно участвует в активации провоспалительных механизмов. Эти эффекты связаны с изменением представленности и функции в слизистой оболочке Th1-, Th2-, Th17-, Th9- и Treg-клеток, а также всех типов ILC. Недавно была показана важная роль TL1A и DR3 как возможных посредников развития фиброза кишечника, связанного с воспалением. Накопленные данные позволяют рассматривать сигнальные пути TL1A/DR3 как потенциальную терапевтическую мишень при хронических иммунологических заболеваниях. Однако применимость такого подхода во многом будет зависеть от суммарного эффекта воздействия на различные популяции клеток.