Безопасность и терапевтические эффекты нусинерсена у взрослых с длительно текущей СМА 5q 3-го типа: проспективное обсервационное исследование

Цель: Спинальная мышечная атрофия (СМА) — прогрессирующее аутосомно-рецессивное заболевание двигательных нейронов, обусловленное утратой гена SMN1. На основании результатов рандомизированных клинических исследований у детей с СМА 1-го и 2-го типов нусинерсен был одобрен как первый препарат для лечения всех форм СМА, включая СМА 3-го типа у взрослых.

Методы: Мы оценивали безопасность и терапевтические эффекты нусинерсена у взрослых с длительно текущей СМА 5q 3-го типа. Нагрузочные дозы препарата вводили интратекально в 1-й, 14-й, 28-й и 63-й дни, после чего поддерживающие дозы вводили каждые 4 месяца — до 300-го дня. Наблюдение проводили в рамках SMArtCARE — проспективного открытого исследования динамики заболевания, нежелательных явлений и эффективности лечения. Оно включало клиническое обследование с оценкой суммарной мышечной силы по шкале MRC, жизненной ёмкости лёгких в положении сидя (VC, VC % pred.), функциональной шкалы ALS (ALS-FRS), шестиминутного теста ходьбы (6MWT), пересмотренного модуля оценки функции верхних конечностей (RULM) и функциональной моторной шкалы Хаммерсмит (HFMSE). Кроме того, в спинномозговой жидкости определяли биомаркеры: фосфорилированную тяжёлую цепь нейрофиламентов (pNFH), нейрон-специфическую енолазу (NSE), белок, β-амилоид 1–40, β-амилоид 1–42, тау-белок и фосфорилированный тау-белок; в крови измеряли активность креатинкиназы (CK). Оценки проводили исходно, на 63-й день (V4), 180-й день (V5) и 300-й день (V6). При статистическом анализе исходные показатели сравнивали с показателями на этапах V4, V5 и V6 с помощью t-критерия для парных выборок. При выявлении статистически значимых различий дополнительно рассчитывали d Коэна и размер эффекта r для оценки клинической значимости.

Результаты: В исследование включили 19 пациентов, 17 из них завершили 10-месячный период наблюдения (300-й день, V6). Возраст пациентов составлял от 18 до 59 лет, длительность заболевания — от 6 до 53 лет. За исключением 6MWT, RULM и пиковой скорости кашлевого потока, при оценке всех функциональных показателей на этапах V4, V5 и V6 не выявили клинически значимых статистически значимых изменений по сравнению с исходным уровнем. При выполнении 6MWT статистически значимое улучшение отмечалось на 5-м и 6-м визитах. Оценка по RULM достоверно увеличилась на этапе V6, а пиковая скорость кашлевого потока — на 5-м визите. При исследовании биомаркеров выявлено значимое снижение уровней NSE и фосфорилированного тау-белка, а также небольшое повышение концентрации белка. В целом введение нусинерсена переносилось хорошо. Одиннадцать пациентов сообщили о нежелательных явлениях, связанных с процедурами исследования: боль в спине возникла у семи пациентов, головная боль после люмбальной пункции и интратекального введения препарата — у четырёх. Головная боль после люмбальной пункции отмечалась у трёх женщин и одного мужчины, всего в 11 случаях из 108 пункций (10%). Серьёзных нежелательных явлений не зарегистрировали.

Выводы: Это проспективное обсервационное исследование указывает на небольшой терапевтический эффект нусинерсена у взрослых с длительно текущей СМА 3-го типа после 10 месяцев лечения; подобной динамики не наблюдали при естественном течении заболевания. В нашей когорте наиболее значимыми показателями были результаты 6MWT, статистически значимо изменившиеся после 180-го и 300-го дней, оценка по RULM после 300-го дня и пиковая скорость кашлевого потока после 180-го дня.