Увеличение представленности ганглиозида GD3 на поверхности клеток связано с метастазированием меланомы в головной мозг

Метастазы меланомы в головной мозг относятся к наиболее частым метастатическим опухолям мозга. Содержание ганглиозидов на поверхности клеток повышается при метастазировании меланомы, однако метаболические механизмы, регулирующие эти изменения, особенно при развитии метастазов в головном мозге, изучены недостаточно. Мы обнаружили, что уровень ганглиозида GD3 значительно выше в метастазах меланомы в головной мозг, чем в метастазах в лимфатические узлы, тогда как для других ганглиозидов меланомы такой разницы не выявлено. Кроме того, по мере прогрессирования меланомы от меланоцитов до клеток метастазов в головном мозге повышалась экспрессия ST8SIA1 — синтазы GD3. С помощью РНК-гибридизации in situ на образцах, фиксированных в формалине и залитых в парафин, мы оценили экспрессию ST8SIA1 в первичной меланоме (n = 23), метастазах в лимфатические узлы и внутренних органах (n = 45), а также в метастазах в головной мозг (n = 39). В метастазах в головной мозг экспрессия ST8SIA1 была значительно выше, чем во всех остальных образцах. Экспрессию ST8SIA1 также оценивали у пациентов с меланомой из нескольких медицинских центров, для которых имелись подробные клинические данные: у пациентов с метастазами в лимфатические узлы стадии III B–D по классификации AJCC (n = 58) период наблюдения составил 14 лет. Высокая экспрессия ST8SIA1 была значительно связана с более низкой общей выживаемостью (отношение рисков 3,24; 95% ДИ 1,19–8,86; p = 0,02). В ксенотрансплантационной модели метастазирования меланомы человека в головной мозг у бестимусных мышей варианты метастазов в головном мозге экспрессировали ST8SIA1 сильнее, чем соответствующие варианты кожной меланомы. Повышенная экспрессия ST8SIA1 увеличивает содержание GD3 на поверхности клеток; этот фенотип способствует развитию метастазов в головном мозге и связан с крайне неблагоприятным прогнозом. Функциональные исследования показали, что сверхэкспрессия ST8SIA1 усиливает пролиферацию клеток и образование колоний, тогда как подавление экспрессии ST8SIA1 оказывает противоположный эффект. Лечение икартином — фитоэстрогеном растительного происхождения — значительно подавляло рост клеток метастазов в головном мозге с высоким содержанием GD3 за счёт воздействия на канонический путь NF-κB. Полученные данные свидетельствуют о связи фенотипа GD3 с прогрессированием меланомы и неблагоприятным исходом.