Доклинические модели миопатий, связанных с рецептором рианодина 1, и злокачественной гипертермии: всесторонний обзор исследований, опубликованных в 1990–2019 годах

Введение: Патогенные варианты гена, кодирующего рецептор рианодина 1 скелетных мышц (RyR1), связаны с предрасположенностью к злокачественной гипертермии (MH) — угрожающему жизни гиперметаболическому состоянию — и с миопатиями, связанными с RYR1 (RYR1-RM), представляющими собой спектр редких нервно-мышечных заболеваний. При RYR1-RM нарушение регуляции внутриклеточного кальция, посттрансляционные модификации и снижение экспрессии белка обусловливают разнообразные клинические проявления, включая проксимальную мышечную слабость, контрактуры, сколиоз, дыхательную недостаточность и офтальмоплегию. Доклинические модели RYR1-RM и MH создавались для лучшего понимания лежащих в основе заболеваний механизмов и проверки потенциальных методов лечения.

Методы: Проведён всесторонний обзор с картированием данных научной литературы о доклинических моделях RYR1-RM и MH в соответствии с контрольным перечнем PRISMA для обзоров с картированием данных и методологической основой, предложенной Arksey и O'Malley. В двух крупных электронных базах данных (PubMed и EMBASE) без языковых ограничений проводили поиск статей и тезисов, опубликованных с 1 января 1990 года по 3 июля 2019 года.

Результаты: По результатам поиска выявлено 5049 публикаций, 262 из которых включены в обзор. Большинство вариантов, изучавшихся на доклинических моделях RYR1, относились к известным горячим точкам злокачественной гипертермии и болезни центрального стержня (MH/CCD). В моделях человека, грызунов и свиней описано 250 уникальных вариантов RYR1, 95% из которых представляли собой миссенс-замены. Наиболее часто сообщалось о варианте R614C/R615C (всего n = 39 у человека и свиней), за ним следовали Y523S/Y524S (всего n = 30 у кроликов и мышей), I4898T/I4897T/I4895T (всего n = 20 у человека, кроликов и мышей) и R163C/R165C (всего n = 18 у человека и мышей). Мышь с нокаутом RyR1 использовалась в 47% публикаций о моделях на грызунах, а её миотрубки 1B5 без RyR1 трансфицировали в 23% публикаций о клеточных моделях. В исследованиях с трансфицированными клетками HEK-293 57% вариантов RYR1 затрагивали канал RyR1 и домен активационного ядра. Выявлено 15 линий мышей с мутациями RYR1: десять гетерозиготных, три с составной гетерозиготностью и две нокаутные. Также описаны модели на свиньях, птицах, рыбках данио-рерио, C. elegans, собаках, лошадях и дрозофилах.

Выводы: За последние 30 лет опубликовано 262 работы о доклинических моделях MH и RYR1-RM, в которых исследовали более 200 уникальных вариантов RYR1 на широком спектре видов. Результаты этих исследований заложили основу для разработки методов лечения MH и RYR1-RM.