Изменения минеральной плотности костной ткани, связанные с лечением, как суррогатный биомаркер снижения риска переломов: метарегрессионный анализ индивидуальных данных пациентов из нескольких рандомизированных контролируемых исследований

Введение: Валидация минеральной плотности костной ткани (МПК) в качестве суррогатного исхода переломов позволила бы уменьшить размер будущих регистрационных рандомизированных исследований препаратов для лечения остеопороза. Целью исследования было определить связь между изменениями МПК, обусловленными лечением и измеренными с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, и исходами переломов, включая долю эффекта лечения, объясняемую изменениями МПК.

Методы: Проведён объединённый анализ индивидуальных данных пациентов из нескольких рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований. В анализ включали данные многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследований препаратов для лечения остеопороза, в которых участвовали женщины и мужчины с повышенным риском остеопоротических переломов. Для каждого исследования на основании индивидуальных данных пациентов рассчитывали среднее процентное изменение МПК за 24 месяца и снижение риска переломов, а также выполняли метарегрессионный анализ связи между обусловленными лечением различиями в изменениях МПК (процентная разница: активное лечение минус плацебо) и снижением риска переломов. Кроме того, с использованием индивидуальных данных пациентов определяли долю эффекта лечения, предотвращающего переломы, которая объяснялась изменениями МПК, а также необходимое изменение МПК в будущих исследованиях для подтверждения эффективности в отношении снижения риска переломов.

Результаты: В анализ включены индивидуальные данные 91 779 участников 23 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований. Продолжительность наблюдения в исследованиях составляла от 1 до 9 лет; в их число входили 12 исследований бисфосфонатов, одно исследование оданакатиба, два исследования гормональной терапии (одно — конъюгированного эквинного эстрогена, другое — конъюгированного эквинного эстрогена в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом), три исследования агонистов рецепторов паратиреоидного гормона, одно исследование деносумаба и четыре исследования селективных модуляторов рецепторов эстрогенов. Метарегрессионный анализ выявил значимые связи между обусловленными лечением изменениями МПК в области тазобедренного сустава, шейки бедренной кости и позвоночника и снижением риска позвонковых переломов (r=0,73, p<0,0001; 0,59, p=0,0005; 0,61, p=0,0003 соответственно), переломов бедра (0,41, p=0,014; 0,41, p=0,0074; 0,34, p=0,023) и непозвонковых переломов (0,53, p=0,0021; 0,65, p<0,0001; 0,51, p=0,0019). Минимальное процентное изменение общей МПК тазобедренного сустава за 24 месяца, обеспечивающее почти гарантированное снижение риска переломов в будущих исследованиях, составляло от 1,42 до 3,18% в зависимости от локализации перелома. Изменения МПК в области тазобедренного сустава объясняли значительную долю обусловленного лечением снижения риска переломов — 44–67%.

Выводы: Изменения МПК, обусловленные лечением, тесно связаны со снижением риска переломов в рандомизированных исследованиях препаратов для лечения остеопороза с различными механизмами действия. Эти результаты подтверждают возможность использования МПК в качестве суррогатного исхода переломов в будущих рандомизированных исследованиях новых препаратов для лечения остеопороза и демонстрируют важность открытого доступа к индивидуальным данным пациентов из нескольких исследований.

Финансирование: Foundation for National Institutes of Health.