Вмешательства при американском кожном и кожно-слизистом лейшманиозе

Введение: На Американском континенте кожный и кожно-слизистый лейшманиоз (КЛ и КСЛ) связан с инфицированием несколькими видами паразитов рода Leishmania. Пятивалентные препараты сурьмы остаются лечением первой линии. Существуют альтернативные методы лечения, однако оценка их эффективности и безопасности важна из-за ограниченной доступности. Это обновление Кокрейновского обзора, впервые опубликованного в 2009 году.

Цель: Оценить эффекты вмешательств у всех иммунокомпетентных пациентов с американским кожным и кожно-слизистым лейшманиозом (АККСЛ).

Методы поиска: Мы обновили поиск в специализированном регистре Кокрейновской группы по дерматологии, CENTRAL, MEDLINE, Embase, LILACS и CINAHL по август 2019 года. Также был выполнен поиск в пяти регистрах клинических исследований.

Критерии отбора: Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых оценивали монотерапию или комбинированное лечение АККСЛ у иммунокомпетентных пациентов. Диагноз устанавливали на основании клинической картины и подтверждали выявлением Leishmania с помощью мазка, посева, гистологического исследования или полимеразной цепной реакции в биоптате. В качестве сравнения использовали отсутствие лечения, только плацебо или другой активный препарат.

Сбор и анализ данных: Мы использовали стандартные методологические процедуры Кокрейновского сотрудничества. Основными исходами были доля участников, у которых достигнуто «излечение» не менее чем через 3 месяца после окончания лечения, нежелательные явления и рецидивы. Определённость доказательств по каждому исходу оценивали с помощью системы GRADE.

Основные результаты: В обзор включили 75 исследований, 37 из которых были новыми; в общей сложности рандомизировали 6533 участника с американским тегументарным лейшманиозом. Исследования преимущественно проводили в Центральной и Южной Америке в региональных больницах, местных медицинских учреждениях и исследовательских центрах. В исследованиях участвовало больше мужчин; средний возраст составлял около 28,9 года (стандартное отклонение 7,0). Наиболее часто подтверждали инфицирование видами L. braziliensis, L. panamensis и L. mexicana. Чаще всего изучали системные препараты, не относящиеся к препаратам сурьмы, особенно пероральный милтефозин, а в качестве препаратов сравнения использовали препараты сурьмы, преимущественно меглумина антимонат (МА), который также часто применяли в качестве основного вмешательства. В трёх исследованиях участвовали пациенты со среднетяжёлым и тяжёлым поражением слизистых оболочек, однако случаев диффузного кожного или диссеминированного кожного лейшманиоза, который считают тяжёлой формой кожного заболевания, не было. Поражения преимущественно имели язвенный характер и локализовались на конечностях. Продолжительность наблюдения составляла от 28 дней до 7 лет. Во всех исследованиях как минимум по одному домену был выявлен высокий или неясный риск систематической ошибки, особенно риск систематической ошибки, связанной с особенностями проведения лечения. Ни в одном исследовании не оценивали степень функциональных или эстетических нарушений, рубцевание или качество жизни.

По сравнению с плацебо внутримышечное введение МА в течение 20 дней для лечения инфекций, вызванных L. braziliensis и L. panamensis, у пациентов с АККСЛ через 1 год наблюдения может повышать вероятность полного излечения (отношение рисков [ОР] 4,23; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,84–21,38; 2 РКИ, 157 участников; доказательства средней степени определённости). Однако оно может практически не влиять на этот исход, поскольку 95% ДИ допускает как повышение, так и снижение частоты излечения. Вероятно, внутримышечное введение МА повышает риск тяжёлых нежелательных явлений, таких как миалгия и артралгия (ОР 1,51; 95% ДИ 1,17–1,96; 1 РКИ, 134 участника; доказательства средней степени определённости). Внутримышечное введение МА может практически не влиять на риск рецидива, однако 95% ДИ допускает как его повышение, так и снижение (ОР 1,79; 95% ДИ 0,17–19,26; 1 РКИ, 127 участников; доказательства низкой степени определённости).

По сравнению с плацебо пероральный милтефозин, назначаемый в течение 28 дней для лечения инфекций, вызванных L. mexicana, L. panamensis и L. braziliensis, при американском кожном лейшманиозе через 6 месяцев наблюдения, вероятно, повышает вероятность полного излечения (ОР 2,25; 95% ДИ 1,42–3,38), а также, вероятно, увеличивает частоту тошноты (ОР 3,96; 95% ДИ 1,49–10,48) и рвоты (ОР 6,92; 95% ДИ 2,68–17,86) (доказательства средней степени определённости). Пероральный милтефозин может практически не влиять на риск рецидива (ОР 2,97; 95% ДИ 0,37–23,89; доказательства низкой степени определённости), однако 95% ДИ допускает как повышение, так и снижение риска; все данные получены в одном РКИ с участием 133 человек.

По сравнению с внутримышечным введением МА пероральный милтефозин, назначаемый в течение 28 дней для лечения инфекций, вызванных L. braziliensis, L. panamensis, L. guyanensis и L. amazonensis, через 6–12 месяцев наблюдения может практически не влиять на вероятность полного излечения (ОР 1,05; 95% ДИ 0,90–1,23; 7 РКИ, 676 участников; доказательства низкой степени определённости). Согласно доказательствам средней степени определённости (3 РКИ, 464 участника), милтефозин, по сравнению с внутримышечным введением МА, вероятно, повышает частоту тошноты (ОР 2,45; 95% ДИ 1,72–3,49) и рвоты (ОР 4,76; 95% ДИ 1,82–12,46). Данные о риске рецидива отсутствовали.

Для остальных основных сравнений данные о риске рецидива отсутствовали, а риск нежелательных явлений оценить не удалось. По сравнению с внутримышечным введением МА пероральный азитромицин, назначаемый в течение 20–28 дней для лечения инфекций, вызванных L. braziliensis, через 6–12 месяцев наблюдения, вероятно, снижает вероятность полного излечения (ОР 0,51; 95% ДИ 0,34–0,76; 2 РКИ, 93 участника; доказательства средней степени определённости).

По сравнению с внутривенным введением МА и плацебо добавление имиквимода для местного применения к внутривенному введению МА, проводимому в течение 20 дней для лечения инфекций, вызванных L. braziliensis, L. guyanensis и L. peruviana, при американском кожном лейшманиозе через 12 месяцев наблюдения, вероятно, практически не влияет на вероятность полного излечения (ОР 1,30; 95% ДИ 0,95–1,80; 1 РКИ, 80 участников; доказательства средней степени определённости).

По сравнению с МА один сеанс локальной термотерапии для лечения инфекций, вызванных L. panamensis и L. braziliensis, при американском кожном лейшманиозе через 6 месяцев наблюдения снижает вероятность полного излечения (ОР 0,80; 95% ДИ 0,68–0,95; 1 РКИ, 292 участника; доказательства высокой степени определённости).

По сравнению с внутримышечным введением МА и плацебо добавление перорального пентоксифиллина к внутримышечному введению МА для лечения кожного лейшманиоза, вид возбудителя не указан, через 26 недель наблюдения, вероятно, практически не влияет на вероятность полного излечения (ОР 0,86; 95% ДИ 0,63–1,18; 1 РКИ, 70 участников; доказательства средней степени определённости).

Выводы авторов: Определённость доказательств в большинстве случаев была средней или низкой из-за методологических недостатков, не позволивших получить однозначные результаты. В целом внутримышечное введение МА и пероральный милтефозин, вероятно, повышают частоту излечения, однако тошнота и рвота, вероятно, чаще возникают при применении милтефозина, чем при внутримышечном введении МА. В будущих исследованиях необходимо изучать методы лечения лейшманиоза слизистых оболочек, а также оценивать частоту рецидивов кожного лейшманиоза и его прогрессирования в поражение слизистых оболочек.