Связь тканевой мутационной нагрузки опухоли с исходами у пациентов с распространёнными солидными опухолями, получавших пембролизумаб: проспективный биомаркерный анализ многоцентрового открытого исследования фазы 2 KEYNOTE-158

Введение: Ранее по ретроспективным данным была выявлена связь между мутационной нагрузкой опухоли (TMB) и ответом на блокаду иммунных контрольных точек. В десяти когортах исследования фазы 2 KEYNOTE-158, сформированных по типу опухоли, мы проспективно изучили связь высокой тканевой мутационной нагрузки (tTMB-high) с исходами. В исследовании оценивали моноклональное антитело против PD-1 пембролизумаб у пациентов с отдельными типами распространённых солидных опухолей, ранее получавших лечение.

Методы: В многоцентровом открытом нерандомизированном исследовании фазы 2 KEYNOTE-158 пациентов набирали в 81 академическом и общественном медицинском учреждении в 21 стране Африки, Америки, Азии и Европы. В исследование включали пациентов в возрасте 18 лет и старше с гистологически или цитологически подтверждённой распространённой неизлечимой солидной опухолью (нерезектабельной, метастатической или обеих категорий). Допускались следующие типы опухолей: анального канала, желчных путей, шейки матки, эндометрия, мезотелиома, нейроэндокринные опухоли, опухоли слюнных желёз, мелкоклеточный рак лёгкого, рак щитовидной железы и рак вульвы. У пациентов должно было быть прогрессирование заболевания на фоне одной или нескольких линий стандартной терапии либо непереносимость такой терапии; измеряемые очаги согласно Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1, по заключению независимого центрального радиологического комитета; функциональный статус по шкале Восточной объединённой онкологической группы 0 или 1; ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев; адекватная функция органов и образец опухолевой ткани для биомаркерного анализа. Пациенты получали пембролизумаб внутривенно в дозе 200 мг каждые 3 недели, не более 35 циклов. Тканевую мутационную нагрузку (tTMB) определяли в образцах опухоли, фиксированных формалином и залитых в парафин, с помощью тест-системы FoundationOne CDx (Foundation Medicine, Кембридж, Массачусетс, США). Заранее установленным критерием высокой tTMB было не менее 10 мутаций на мегабазу. Первичной конечной точкой была доля пациентов с объективным ответом (полным или частичным) согласно RECIST версии 1.1 по оценке независимого центрального комитета. В рамках заранее предусмотренного анализа оценивали связь противоопухолевой активности с tTMB у получавших лечение пациентов, для которых имелись данные о tTMB. Эффективность оценивали у всех пациентов, получивших не менее одной дозы пембролизумаба, имевших данные о tTMB и включённых в исследование не менее чем за 26 недель до даты отсечения данных (27 июня 2019 года). Безопасность оценивали у всех пациентов, получивших не менее одной дозы пембролизумаба и имевших высокую tTMB. Исследование KEYNOTE-158 зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT02628067) и продолжается.

Результаты: С 15 января 2016 года по 25 июня 2019 года в исследование включили 1073 пациента. К дате отсечения данных (27 июня 2019 года) лечение получили 1066 пациентов; у 805 (76%) из них можно было оценить TMB, и у 105 (13%) из этих 805 была выявлена высокая tTMB; эти пациенты вошли в анализ безопасности. Из 1066 пациентов 1050 (98%) были включены в исследование не менее чем за 26 недель до даты отсечения данных; у 790 (75%) из них можно было оценить TMB, и они вошли в анализ эффективности. У 102 (13%) из этих 790 пациентов tTMB была высокой (≥10 мутаций на мегабазу), у 688 (87%) — ниже этого порога (<10 мутаций на мегабазу). Медиана длительности наблюдения составила 37,1 месяца (межквартильный размах 35,0–38,3). Объективный ответ наблюдался у 30 (29%; 95% ДИ 21–39) из 102 пациентов с высокой tTMB и у 43 (6%; 95% ДИ 5–8) из 688 пациентов с tTMB ниже порогового значения. У 11 (10%) из 105 пациентов возникли серьёзные нежелательные явления, связанные с лечением. У 16 (15%) пациентов были зарегистрированы связанные с лечением нежелательные явления 3–5-й степени; колит был единственным таким явлением, возникшим более чем у одного пациента (n=2). У одного пациента развилась пневмония с летальным исходом, которую исследователь счёл связанной с лечением.

Выводы: Высокая tTMB позволяет выделить подгруппу пациентов, у которых возможен выраженный ответ опухоли на монотерапию пембролизумабом. tTMB может быть новым и полезным предиктивным биомаркером ответа на монотерапию пембролизумабом у ранее леченных пациентов с рецидивирующими или метастатическими распространёнными солидными опухолями.

Финансирование: Merck Sharp & Dohme Corp, дочерняя компания Merck & Co, Inc.