Прямая передача сигнала TL1A через DR3 в фибробластах вызывает фиброз кишечника in vivo

Цитокин 1A, подобный фактору некроза опухоли (TL1A, TNFSF15), участвует в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника, влияя на локализацию и тяжесть воспаления и фиброза. Экспрессия TL1A повышается в воспалённой слизистой оболочке и связана со стенозирующей болезнью Крона. Гиперэкспрессия Tl1a у мышей вызывает спонтанный илеит и усугубляет индуцированные проксимальный колит и фиброз. Фибробласты кишечника экспрессируют рецептор смерти 3 (DR3 — единственный известный рецептор TL1A), а стимуляция TL1A активирует их in vitro. Однако вклад прямой активации TL1A–DR3 на фибробластах в развитие фиброза in vivo оставался неизвестным. Наивные Т-клетки с гиперэкспрессией TL1A переносили мышам Rag−/−, мышам Rag−/−Dr3−/−, лишённым DR3 во всех типах клеток, или мышам Rag−/−Dr3ΔCol1a2, у которых DR3 отсутствовал только в фибробластах, чтобы индуцировать колит и фиброз. Состояние оценивали по клиническому индексу активности заболевания, выраженности воспаления кишечника и отложению коллагена. У мышей Rag−/− развивались выраженный колит и фибростеноз кишечника. Напротив, у мышей Rag−/−Dr3−/− отмечалось уменьшение воспаления и фиброза. Несмотря на сходные клинические проявления и выраженность воспаления по сравнению с мышами Rag−/−, у мышей Rag−/−Dr3ΔCol1a2 фиброз кишечника был менее выраженным, а активация и миграция фибробластов — ослабленными. Секвенирование РНК фибробластов, стимулированных TL1A, показало, что основным активируемым TL1A сигнальным путём является передача сигнала через Rho; ингибирование этого пути изменяло функции фибробластов, опосредованные TL1A. Таким образом, прямая передача сигнала TL1A в фибробластах через DR3 способствует развитию фиброза кишечника in vivo. Эти результаты дают новые представления о профибротических путях, опосредованных TL1A, которые дополняют его провоспалительные эффекты.