Митохондриальный стресс, вызванный непрерывной стимуляцией в условиях гипоксии, быстро приводит к истощению T-клеток

Рак и хронические инфекции вызывают истощение T-клеток — гипофункциональное состояние с характерными эпигенетическими, транскриптомными и метаболическими особенностями. Однако факторы, приводящие к истощению, изучены недостаточно. Поскольку истощённые T-клетки внутри опухоли подвергаются выраженной гипоксии, мы предположили, что метаболический стресс изменяет их реакцию на другие сигналы, в частности на постоянную антигенную стимуляцию. В условиях in vitro CD8+ T-клетки, подвергавшиеся только непрерывной стимуляции или только гипоксии, дифференцировались в функциональные эффекторные клетки, тогда как их сочетание быстро приводило к дисфункции T-клеток, соответствующей истощению. Непрерывная стимуляция способствовала опосредованному Blimp-1 подавлению митохондриального перепрограммирования, зависимого от PGC-1α, вследствие чего клетки слабее реагировали на гипоксию. Утрата митохондриальной функции приводила к образованию непереносимо высоких уровней активных форм кислорода (АФК), достаточных для формирования состояний, сходных с истощением, отчасти за счёт ингибирования фосфатаз и последующей активации ядерного фактора активированных T-клеток. Снижение внутриклеточного уровня АФК в T-клетках и уменьшение гипоксии в опухоли ограничивали истощение T-клеток и оказывали синергичный эффект с иммунотерапией. Таким образом, иммунные и метаболические сигналы неразрывно связаны: уменьшение метаболического стресса может изменять дифференцировку T-клеток и способствовать формированию более функциональных клеточных состояний.