APR-246 вызывает раннюю гибель клеток при остром миелоидном лейкозе вследствие ферроптоза

APR-246 — перспективный новый препарат, воздействующий на мутантный белок p53 при миелодиспластических синдромах и остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). APR-246 восстанавливает транскрипционную активность мутантных форм p53, облегчая их связывание с участками-мишенями ДНК. Недавние исследования солидных опухолей показали, что APR-246 способен вызывать также p53-независимую гибель клеток. В настоящем исследовании показано, что ранняя гибель клеток ОМЛ после воздействия APR-246 подавляется хелаторами железа, липофильными антиоксидантами и ингибиторами перекисного окисления липидов и сопровождается накоплением маркеров перекисного окисления липидов, что соответствует определению ферроптоза — недавно описанного процесса гибели клеток. Способность клеток ОМЛ после воздействия APR-246 увеличивать захват цистина, поддерживая биосинтез основного антиоксиданта — глутатиона, для обезвреживания перекисей липидов может быть ключевым фактором чувствительности к этому препарату. Сочетание APR-246 с индукцией ферроптоза — фармакологическими препаратами либо генетической инактивацией SLC7A11 или GPX4 — синергично усиливало гибель клеток как in vivo, так и ex vivo.