Ниволумаб в первой линии в комбинации с ипилимумабом и двумя циклами химиотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого (CheckMate 9LA): международное рандомизированное открытое исследование фазы 3

Введение: В первой линии комбинация ниволумаба и ипилимумаба уже показала улучшение общей выживаемости у пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ). Целью было оценить, усилит ли добавление ограниченного курса химиотерапии, состоящего из двух циклов, клиническую пользу этой схемы.

Методы: В этом рандомизированном открытом исследовании фазы 3, проведённом в 103 больницах 19 стран, включали пациентов в возрасте 18 лет и старше без предшествующего лечения, с гистологически подтверждённым НМРЛ IV стадии или рецидивом заболевания и статусом по шкале Восточной кооперативной онкологической группы 0–1. Пациентов в соотношении 1:1 с помощью интерактивной веб-системы рандомизации, стратифицированной по гистологическому типу опухоли, полу и экспрессии PD-L1, распределяли в группу ниволумаба (360 мг внутривенно каждые 3 недели) и ипилимумаба (1 мг/кг внутривенно каждые 6 недель) в сочетании с двухкомпонентной платинсодержащей химиотерапией с учётом гистологического варианта (внутривенно каждые 3 недели в течение двух циклов; экспериментальная группа) или в группу одной химиотерапии (каждые 3 недели в течение четырёх циклов; контрольная группа). Первичной конечной точкой была общая выживаемость у всех рандомизированных пациентов. Безопасность анализировали у всех леченных пациентов. Здесь представлены результаты заранее запланированного промежуточного анализа (когда исследование достигло первичной конечной точки) и дополнительного анализа с более длительным наблюдением. Исследование продолжается, но набор пациентов завершён; регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT03215706.

Результаты: В период с 24 августа 2017 г. по 30 января 2019 г. включили 1150 пациентов, из которых 719 (62,5%) были рандомизированы в группу ниволумаба и ипилимумаба с двумя циклами химиотерапии (n=361 [50%]) или в группу одной химиотерапии в течение четырёх циклов (n=358 [50%]). При промежуточном анализе по заранее установленному плану (медиана наблюдения 9,7 месяца [IQR 6,4–12,8]) общая выживаемость у всех рандомизированных пациентов была значимо выше в экспериментальной группе, чем в контрольной (медиана 14,1 месяца [95% ДИ 13,2–16,2] против 10,7 месяца [9,5–12,4]; отношение рисков 0,69 [96,71% ДИ 0,55–0,87]; p=0,00065). При увеличении медианы наблюдения ещё на 3,5 месяца (медиана 13,2 месяца [IQR 6,4–17,0]) медиана общей выживаемости составила 15,6 месяца [95% ДИ 13,9–20,0] в экспериментальной группе и 10,9 месяца [9,5–12,6] в контрольной (отношение рисков 0,66 [95% ДИ 0,55–0,80]). Наиболее частыми нежелательными явлениями 3–4-й степени, связанными с лечением, были нейтропения (у 24 [7%] пациентов в экспериментальной группе против 32 [9%] в контрольной), анемия (21 [6%] против 50 [14%]), диарея (14 [4%] против 2 [1%]), повышение липазы (22 [6%] против 3 [1%]) и астения (3 [1%] против 8 [2%]). Серьёзные нежелательные явления, связанные с лечением, любой степени тяжести возникли у 106 (30%) пациентов в экспериментальной группе и у 62 (18%) в контрольной. С летальным исходом, связанным с лечением, в экспериментальной группе были 7 (2%) случаев (острая почечная недостаточность, диарея, гепатотоксичность, гепатит, пневмонит, сепсис с острой почечной недостаточностью и тромбоцитопения; по одному пациенту) и 6 (2%) в контрольной группе (анемия, фебрильная нейтропения, панцитопения, лёгочный сепсис, дыхательная недостаточность и сепсис; по одному пациенту).

Выводы: Комбинация ниволумаба и ипилимумаба с двумя циклами химиотерапии достоверно улучшала общую выживаемость по сравнению с одной химиотерапией и имела благоприятное соотношение пользы и риска. Эти данные подтверждают эту схему как новый вариант первой линии лечения пациентов с распространённым НМРЛ.