Апатиниб индуцирует ферроптоз при раке желудка посредством перекисного окисления липидов

Введение: Апатиниб — конкурентный ингибитор VEGFR2 — обладает антиангиогенной и противоопухолевой активностью, реализуемой через различные механизмы, однако они не позволяют полностью объяснить эффективность препарата. Ферроптоз, связанный с летальным перекисным окислением липидов, играет важную роль в биологии опухолей, но его точная роль в противоопухолевом действии апатиниба остаётся неясной.

Методы: Эффекты (1S, 3R)-RSL3 и апатиниба оценивали на различных клеточных линиях рака желудка и нормальных эпителиальных клетках желудка человека. В экспериментах in vitro и на мышиной модели ксенотрансплантата опухоли исследовали влияние апатиниба и подавления активности антиоксидантного фермента глутатионпероксидазы 4 (GPX4) на жизнеспособность клеток, гибель клеток, уровень глутатиона (GSH), образование липидных активных форм кислорода, уровень малонового диальдегида (MDA) и экспрессию белков. Экспрессию GPX4 в тканях рака желудка и прилежащих неопухолевых тканях оценивали методом иммуногистохимии.

Результаты: (1S, 3R)-RSL3 избирательно вызывал гибель клеток рака желудка, но не нормальных клеток. Апатиниб индуцировал ферроптоз в клетках рака желудка, снижая уровень GSH и усиливая перекисное окисление липидов. Этот эффект блокировали при совместной инкубации с ферростатином-1, липрокстатином-1, GSH или витамином E. Дальнейшее исследование показало, что апатиниб снижает экспрессию GPX4, подавляя транскрипционный фактор SREBP-1a (белок 1a, связывающийся с регуляторным элементом стерола). Кроме того, клетки рака желудка с множественной лекарственной устойчивостью оказались чувствительны к подавлению GPX4 апатинибом.

Выводы: Апатиниб может усиливать перекисное окисление липидов посредством подавления GPX4, опосредованного SREBP-1a, и тем самым индуцировать ферроптоз в клетках рака желудка, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью.