Скрининг синтетической летальности выявляет одновременное ингибирование FAK и MEK как мультимодальный подход к прецизионной терапии GNAQ-обусловленной увеальной меланомы

Цель: Увеальная меланома — наиболее распространённый рак глаза у взрослых. Примерно у 50% пациентов с увеальной меланомой развивается метастатическая увеальная меланома (мУМ) с поражением печени, даже после успешного лечения первичной опухоли. мУМ резистентна к существующим химиотерапевтическим и иммунотерапевтическим методам, и большинство пациентов умирают в течение года. Для увеальной меланомы характерны активирующие мутации в генах GNAQ и GNA11, кодирующих белки Gαq. Недавно мы показали, что онкогенная сигнальная система Gαq включает неканонический путь, отличный от классической активации PLCβ и MEK-ERK. GNAQ активирует YAP1 — ключевой онкогенный фактор — через фокальную адгезионную киназу (FAK), что позволяет рассматривать FAK как мишень для терапии и важный узел передачи сигнала ниже GNAQ. Однако таргетная терапия часто запускает компенсаторные механизмы резистентности, приводящие к рецидиву рака и неэффективности лечения.

Методы: Для выявления синтетически летальных взаимодействий между генами, которые можно использовать в терапии, мы провели скрининг sgRNA по всему киназому с применением CRISPR-Cas9. Потенциальные механизмы адаптивной резистентности исследовали с помощью комбинированного воздействия в экспериментальных моделях увеальной меланомы и мУМ in vitro и in vivo.

Результаты: После ингибирования FAK количество sgRNA, направленных на сигнальные пути PKC и MEK-ERK, значительно снизилось; активация ERK оказалась одним из основных механизмов резистентности. Фармакологическое ингибирование MEK и FAK оказывало выраженное синергичное действие, подавляя рост клеток увеальной меланомы и вызывая цитотоксический эффект, который приводил к разрушению опухолей в ксенотрансплантатах увеальной меланомы и моделях мУМ с поражением печени in vivo.

Выводы: Сочетая данные об уникальном генетическом профиле увеальной меланомы с возможностями непредвзятых генетических скринингов, мы показали, что одновременное воздействие на FAK и MEK-ERK может стать новой сетевой стратегией прецизионной терапии мУМ. См. также комментарий Harbour, с. 2967.