Пересмотр порога полногеномной значимости для полногеномных ассоциативных исследований распространённых вариантов

В течение последнего десятилетия в метаанализах полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) для классификации ассоциаций как статистически значимых использовали строгий порог P = 5 × 10⁻⁸. В настоящей работе, опираясь на современные представления о часто изучаемых признаках, включая уровни липидов, рост и индекс массы тела, мы пересматриваем этот порог полногеномной значимости. Мы сравнили эффективность исследований, использующих порог P = 5 × 10⁻⁸, по доле истинноположительных и ложноположительных результатов с другими стратегиями множественной проверки гипотез: 1) менее строгими порогами P; 2) контролем частоты ложных открытий (FDR) с помощью процедур Бенджамини—Хохберга и Бенджамини—Йекутили; 3) контролем байесовской FDR на основе апостериорных вероятностей. Эти процедуры применили для повторного анализа результатов метаанализов GWAS, выполненных консорциумами Global Lipids и GIANT, а также подкрепили их масштабным моделированием, воспроизводящим эмпирические данные. В смоделированных исследованиях с объёмом выборки около 20 000 и более 120 000 участников ослабление порога P до 5 × 10⁻⁷ повысило число выявленных ассоциаций, однако доля дополнительных локусов с ложноположительными результатами составила соответственно 18 и 8%. FDR и байесовская FDR хорошо контролировались при обоих объёмах выборки; выявленные немногочисленные исключения исчезали при менее строгом определении истинноположительных результатов, а обе процедуры давали сходные результаты. Наша работа количественно оценивает преимущества использования более мягкого порога P в крупных исследованиях для увеличения числа истинноположительных находок, а также показывает рост доли ложноположительных результатов при таком подходе в исследованиях с умеренным объёмом выборки. Эти результаты могут помочь исследователям при выборе порогов в исследованиях репликации и последующем анализе, например при анализе обогащения наборов генов или биологических путей. Наконец, мы демонстрируем применимость процедур контроля FDR в GWAS.