Варианты de novo при расстройствах нейроразвития: опыт специализированного медицинского центра

До 40% случаев расстройств нейроразвития, включая интеллектуальную недостаточность, задержку развития, расстройства аутистического спектра и двигательные нарушения развития, имеют установленную моногенную причину, главным образом связанную с вариантами de novo. Однако совокупный вклад вариантов de novo и новых генов заболеваний при расстройствах нейроразвития еще предстоит установить. Мы выполнили секвенирование экзома трио «родители—ребенок» у 231 пациента с расстройствами нейроразвития. Фенотипы описывали с использованием терминов Онтологии человеческого фенотипа. Общая диагностическая результативность составила 49,8% (115 из 231 случаев), причем варианты de novo были выявлены более чем в 80% (93 из 115) случаев с установленным диагнозом. Варианты de novo затрагивали 72 различных, преимущественно генетически ограниченных, гена. Кроме того, мы выявили предположительно патогенные варианты в 16 генах, которые ранее не связывали с расстройствами нейроразвития. Повторный анализ 80 случаев, в которых первоначально не удалось установить диагноз, позволил окончательно диагностировать заболевание еще у двух пациентов. Наше исследование подтверждает значительный вклад и генетическую гетерогенность вариантов de novo при расстройствах нейроразвития и демонстрирует эффективность секвенирования экзома трио для их диагностики. Кроме того, полученные результаты показывают потенциал подхода «родители—ребенок» для выявления генов-кандидатов и эффективность систематического повторного анализа случаев без установленного диагноза.