NOX4 усиливает ферроптоз астроцитов при болезни Альцгеймера за счет перекисного окисления липидов, индуцированного окислительным стрессом, через нарушение митохондриального метаболизма

Окислительный стресс участвует в патогенезе болезни Альцгеймера (БА). Митохондриальная дисфункция связана с окислительным стрессом и активными формами кислорода (АФК) при нейротоксичности во время БА, а нарушение митохондриального метаболизма ассоциировано с митохондриальной дисфункцией при поражении мозга при БА. Хотя роль NADPH-оксидазы 4 (NOX4), одного из основных источников АФК, при поражении мозга уже установлена, механизм, с помощью которого NOX4 регулирует ферроптоз астроцитов при БА, остается неясным. В настоящем исследовании показано, что уровень белка NOX4 был значительно повышен в поврежденных астроцитах коры головного мозга у пациентов с БА и в модели БА на мышах APP/PS1 с двойной трансгенной экспрессией. Уровни 4-гидроксиноненаля (4-HNE) и малонового диальдегида (МДА), маркеров перекисного окисления липидов, индуцированного окислительным стрессом, также были значительно повышены в поврежденных астроцитах у пациентов с БА и у мышей с БА. Показано, что сверхэкспрессия NOX4 значительно усиливает нарушение митохондриального метаболизма за счет подавления митохондриального дыхания и продукции АТФ через снижение пяти белковых комплексов в митохондриальной цепи переноса электронов в астроцитах человека. Кроме того, повышение NOX4 индуцирует окислительный стресс за счет продукции митохондриальных АФК (mtROS), фрагментации митохондрий и подавления клеточных антиоксидантных процессов в астроцитах человека. Более того, повышение NOX4 увеличивало цитотоксичность, зависящую от ферроптоза, за счет активации перекисного окисления липидов, индуцированного окислительным стрессом, в астроцитах человека. Эти результаты указывают, что NOX4 усиливает ферроптоз астроцитов при БА посредством перекисного окисления липидов, индуцированного окислительным стрессом, через нарушение митохондриального метаболизма.