Неоадъювантная химиотерапия по схеме FOLFIRINOX и предоперационная химиолучевая терапия у пациентов с местнораспространённым раком прямой кишки (UNICANCER-PRODIGE 23): многоцентровое рандомизированное открытое исследование III фазы

Введение: Лечение местнораспространённого рака прямой кишки с помощью химиолучевой терапии, операции и адъювантной химиотерапии обеспечивает контроль местного процесса, однако отдалённые метастазы по-прежнему встречаются часто. Целью исследования было оценить, может ли назначение неоадъювантной химиотерапии до предоперационной химиолучевой терапии снизить риск отдалённых рецидивов.

Методы: Проведено многоцентровое рандомизированное открытое исследование III фазы в 35 больницах Франции. В исследование включали взрослых 18–75 лет с впервые диагностированной аденокарциномой прямой кишки, подтверждённой биопсией, стадией cT3 или cT4 M0 и статусом по ВОЗ 0–1. Пациентов в соотношении 1:1 рандомизировали в группу неоадъювантной химиотерапии или группу стандартного лечения с использованием независимой веб-системы методом минимизации, стратифицированным по центру, экстрамуральному распространению опухоли в параректальную жировую клетчатку по данным МРТ, локализации опухоли и стадии. Исследователи и участники не были ослеплены относительно распределения по группам. В группе неоадъювантной химиотерапии проводили неоадъювантную химиотерапию по схеме FOLFIRINOX (оксалиплатин 85 мг/м, иринотекан 180 мг/м, лейковорин 400 мг/м и фторурацил 2400 мг/м внутривенно каждые 14 дней в течение 6 циклов), затем химиолучевую терапию (50 Гр за 5 недель и сопутствующий пероральный капецитабин 800 мг/м 2 раза в сутки 5 дней в неделю), тотальную мезоректумэктомию и адъювантную химиотерапию (в течение 3 месяцев модифицированным режимом FOLFOX6 [внутривенные оксалиплатин 85 мг/м и лейковорин 400 мг/м, затем внутривенный болюс фторурацила 400 мг/м и далее непрерывная инфузия 2400 мг/м в течение 46 ч каждые 14 дней, всего 6 циклов] или капецитабином [1250 мг/м внутрь 2 раза в сутки в 1–14-й дни каждые 21 день]). В группе стандартного лечения проводили химиолучевую терапию, тотальную мезоректумэктомию и адъювантную химиотерапию в течение 6 месяцев. Первичной конечной точкой была безрецидивная выживаемость через 3 года, оценённая в популяции intention-to-treat. Анализ безопасности проводили у леченных пациентов. Исследование зарегистрировано в EudraCT (2011-004406-25) и ClinicalTrials.gov (NCT01804790) и завершено.

Результаты: С 5 июня 2012 года по 26 июня 2017 года случайным образом распределили 461 пациента: 231 в группу неоадъювантной химиотерапии и 230 в группу стандартного лечения. При медиане наблюдения 46,5 месяца (IQR 35,4–61,6) 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 76% (95% ДИ 69–81) в группе неоадъювантной химиотерапии и 69% (62–74) в группе стандартного лечения (стратифицированное отношение рисков 0,69, 95% ДИ 0,49–0,97; p=0,034). На фоне неоадъювантной химиотерапии наиболее частыми нежелательными явлениями 3–4-й степени были нейтропения (38 [17%] из 225 пациентов) и диарея (25 [11%] из 226). Во время химиолучевой терапии наиболее частым нежелательным явлением 3–4-й степени была лимфопения (59 [28%] из 212 в группе неоадъювантной химиотерапии против 67 [30%] из 226 пациентов в группе стандартного лечения). Во время адъювантной химиотерапии наиболее частыми нежелательными явлениями 3–4-й степени были лимфопения (18 [11%] из 161 в группе неоадъювантной химиотерапии против 42 [27%] из 155 в группе стандартного лечения), нейтропения (9 [6%] из 161 против 28 [18%] из 155) и периферическая сенсорная нейропатия (19 [12%] из 162 против 32 [21%] из 155). Серьёзные нежелательные явления в течение всего периода лечения возникли у 63 (27%) из 231 участника в группе неоадъювантной химиотерапии и у 50 (22%) из 230 пациентов в группе стандартного лечения (p=0,167). Во время адъювантной терапии серьёзные нежелательные явления возникли у 18 (11%) из 163 участников в группе неоадъювантной химиотерапии и у 36 (23%) из 158 пациентов в группе стандартного лечения (p=0,0049). Летальные исходы, связанные с лечением, зарегистрированы у 1 (<1%) из 226 пациентов в группе неоадъювантной химиотерапии (внезапная смерть) и у 2 (1%) из 227 пациентов в группе стандартного лечения (одна внезапная смерть и один инфаркт миокарда).

Выводы: Интенсификация химиотерапии с применением FOLFIRINOX до предоперационной химиолучевой терапии значимо улучшала исходы по сравнению с предоперационной химиолучевой терапией у пациентов с раком прямой кишки стадии cT3 или cT4 M0. Значимое улучшение безрецидивной выживаемости в группе неоадъювантной химиотерапии и снижение нейротоксичности указывают на то, что периоперационный подход эффективнее и лучше переносится, чем адъювантная химиотерапия. Поэтому результаты PRODIGE 23 могут изменить клиническую практику.

Финансирование: Institut National du Cancer, Ligue Nationale Contre le Cancer и R&amp;D Unicancer.