Короткокурсная лучевая терапия с последующей химиотерапией перед тотальной мезоректальной эксцизией (ТМЭ) по сравнению с предоперационной химиолучевой терапией, ТМЭ и дополнительной адъювантной химиотерапией при местнораспространённом раке прямой кишки (RAPIDO): рандомизированное открытое исследование фазы 3

Введение: Системные рецидивы остаются серьёзной проблемой при местнораспространённом раке прямой кишки. В исследовании RAPIDO с использованием короткокурсной лучевой терапии с последующей химиотерапией и отсроченной операцией ставили цель снизить частоту отдалённых метастазов без ухудшения локорегионарного контроля.

Методы: В многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3 включали участников из 54 центров в Нидерландах, Швеции, Испании, Словении, Дании, Норвегии и США. Пациенты подлежали включению, если им было 18 лет или больше, статус по Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) составлял 0-1, имелась подтверждённая биопсией, впервые диагностированная первичная аденокарцинома прямой кишки местнораспространённой стадии, относящаяся к группе высокого риска по данным МРТ малого таза (не менее одного из следующих критериев: клиническая стадия опухоли [cT] cT4a или cT4b, экстрамуральная сосудистая инвазия, клиническая стадия поражения лимфоузлов [cN] cN2, вовлечение мезоректальной фасции или увеличенные латеральные лимфоузлы), они были психически и физически способны перенести химиотерапию, а стадирование можно было выполнить в течение 5 недель до рандомизации. Подходящих участников в соотношении 1:1 с использованием системы управления со случайно меняющимся блочным дизайном (размер каждого блока случайным образом составлял от двух до четырёх распределений), стратифицированно по центру, статусу ECOG, стадии cT и стадии cN, распределяли либо в экспериментальную группу, либо в группу стандартного лечения. Все исследователи оставались ослеплены по первичной конечной точке до достижения заранее определённого числа событий. Пациенты в экспериментальной группе получали короткокурсную лучевую терапию (5 × 5 Гр не более чем за 8 дней), затем 6 циклов химиотерапии CAPOX (капецитабин 1000 мг внутрь 2 раза в сутки в дни 1-14, оксалиплатин 130 мг внутривенно в 1-й день и интервал без химиотерапии в дни 15-21) или 9 циклов FOLFOX4 (оксалиплатин 85 мг внутривенно в 1-й день, лейковорин [фолиновая кислота] 200 мг внутривенно в 1-й и 2-й дни, затем болюсное введение фторурацила 400 мг внутривенно и фторурацил 600 мг внутривенно в течение 22 часов в 1-й и 2-й дни, и интервал без химиотерапии в дни 3-14), после чего выполняли тотальную мезоректальную эксцизию. Выбор CAPOX или FOLFOX4 зависел от решения врача или политики стационара. Пациенты в группе стандартного лечения получали 28 ежедневных фракций по 1,8 Гр до суммарной дозы 50,4 Гр или 25 фракций по 2,0 Гр до 50,0 Гр (по усмотрению врача или в соответствии с политикой стационара), одновременно капецитабин внутрь 825 мг 2 раза в сутки, затем тотальную мезоректальную эксцизию и, если это предусматривалось политикой стационара, адъювантную химиотерапию: 8 циклов CAPOX или 12 циклов FOLFOX4. Первичной конечной точкой была трёхлетняя неудача лечения, связанная с заболеванием, определяемая как первое возникновение локорегионарной неудачи, отдалённого метастазирования, новой первичной колоректальной опухоли или смерти, связанной с лечением, и оценивалась в популяции intention-to-treat. Безопасность также оценивали по принципу intention-to-treat. Исследование зарегистрировано в EudraCT, 2010-023957-12, и ClinicalTrials.gov, NCT01558921, и завершено.

Результаты: С 21 июня 2011 года по 2 июня 2016 года включили 920 пациентов, которым назначили лечение; 912 из них соответствовали критериям включения (462 в экспериментальной группе; 450 в группе стандартного лечения). Медиана наблюдения составила 4,6 года (межквартильный размах 3,5-5,5). Через 3 года после рандомизации кумулятивная вероятность неудачи лечения, связанной с заболеванием, составила 23,7% (95% ДИ 19,8-27,6) в экспериментальной группе против 30,4% (26,1-34,6) в группе стандартного лечения (отношение рисков 0,75, 95% ДИ 0,60-0,95; p=0,019). Наиболее частым нежелательным явлением 3-й степени тяжести и выше во время предоперационной терапии в обеих группах была диарея (81 [18%] из 460 пациентов в экспериментальной группе и 41 [9%] из 441 в группе стандартного лечения), а во время адъювантной химиотерапии в группе стандартного лечения — неврологическая токсичность (16 [9%] из 187 пациентов). Серьёзные нежелательные явления возникли у 177 (38%) из 460 участников в экспериментальной группе и в группе стандартного лечения — у 87 (34%) из 254 пациентов без адъювантной химиотерапии и у 64 (34%) из 187 пациентов с адъювантной химиотерапией. Смерть, связанная с лечением, наступила у четырёх участников в экспериментальной группе (одна остановка сердца, одна тромбоэмболия лёгочной артерии, два инфекционных осложнения) и у четырёх участников в группе стандартного лечения (одна тромбоэмболия лёгочной артерии, один нейтропенический сепсис, одна аспирация, один суицид на фоне тяжёлой депрессии).

Выводы: Наблюдаемое снижение вероятности неудачи лечения, связанной с заболеванием, в экспериментальной группе, вероятно, отражает более высокую эффективность предоперационной химиотерапии по сравнению с адъювантной химиотерапией в этой ситуации. Следовательно, экспериментальное лечение можно рассматривать как новый стандарт лечения при высокорисковом местнораспространённом раке прямой кишки.

Финансирование: Нидерландский фонд борьбы с раком, Шведское онкологическое общество, Министерство экономики и конкурентоспособности Испании и Испанская сеть клинических исследований.