Краткокурсная лучевая терапия с последующей химиотерапией перед тотальной мезоректальной эксцизией (TME) по сравнению с предоперационной химиолучевой терапией, TME и дополнительной адъювантной химиотерапией при местнораспространённом раке прямой кишки (RAPIDO): рандомизированное открытое исследование фазы 3

Введение: Системные рецидивы остаются серьёзной проблемой при местнораспространённом раке прямой кишки. Применяя краткокурсную лучевую терапию с последующей химиотерапией и отсроченной операцией, исследование Rectal cancer And Preoperative Induction therapy followed by Dedicated Operation (RAPIDO) ставило целью уменьшить частоту отдалённых метастазов без ухудшения локорегионарного контроля.

Методы: В этом многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании фазы 3 пациентов набирали в 54 центрах Нидерландов, Швеции, Испании, Словении, Дании, Норвегии и США. В исследование включали пациентов в возрасте 18 лет и старше, с общим состоянием по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1, с впервые диагностированной биопсией подтверждённой первичной местнораспространённой аденокарциномой прямой кишки, отнесённой к группе высокого риска по данным МРТ малого таза (при наличии как минимум одного из следующих критериев: клиническая T-стадия cT4a или cT4b, экстрамуральная сосудистая инвазия, клиническая N-стадия cN2, вовлечение мезоректальной фасции или увеличенные латеральные лимфатические узлы), психически и физически пригодных для химиотерапии, а также подлежащих стадированию в течение 5 недель до рандомизации. Подходящих участников в соотношении 1:1 распределяли в экспериментальную группу или группу стандартного лечения с использованием системы управления с блоковой рандомизацией со случайно изменяемой длиной блока (каждый блок случайным образом включал от двух до четырёх распределений), стратифицированной по центру, статусу ECOG, cT-стадии и cN-стадии. Все исследователи оставались ослеплены по первичной конечной точке до достижения заранее определённого числа событий. Пациенты экспериментальной группы получали краткокурсную лучевую терапию (5 × 5 Гр в течение не более 8 дней), за которой следовали шесть циклов химиотерапии CAPOX (капецитабин 1000 мг перорально 2 раза в день в дни 1–14, оксалиплатин 130 мг внутривенно в день 1 и интервал без химиотерапии в дни 15–21) или девять циклов FOLFOX4 (оксалиплатин 85 мг внутривенно в день 1, лейковорин [фолиновая кислота] 200 мг внутривенно в дни 1 и 2, затем болюсное введение фторурацила 400 мг внутривенно и фторурацила 600 мг внутривенно в течение 22 ч в дни 1 и 2, а также интервал без химиотерапии в дни 3–14), после чего выполняли тотальную мезоректальную эксцизию. Выбор CAPOX или FOLFOX4 оставался на усмотрение врача или в соответствии с политикой больницы. Пациенты группы стандартного лечения получали 28 ежедневных фракций по 1,8 Гр до суммарной дозы 50,4 Гр или 25 фракций по 2,0 Гр до суммарной дозы 50,0 Гр (по усмотрению врача или в соответствии с политикой больницы), одновременно капецитабин внутрь 825 мг 2 раза в день с последующей тотальной мезоректальной эксцизией и, если это предусматривалось политикой больницы, адъювантную химиотерапию в виде восьми циклов CAPOX или 12 циклов FOLFOX4. Первичной конечной точкой была 3-летняя частота неудачи лечения, связанной с заболеванием, определяемая как первое возникновение локорегионарной неудачи, отдалённого метастазирования, новой первичной колоректальной опухоли или смерти, связанной с лечением, и оценённая в популяции intention-to-treat. Безопасность оценивали по принципу intention-to-treat. Исследование зарегистрировано в EudraCT, 2010-023957-12, и ClinicalTrials.gov, NCT01558921, и завершено.

Результаты: В период с 21 июня 2011 г. по 2 июня 2016 г. в исследование включили 920 пациентов и рандомизировали их на лечение, из которых 912 соответствовали критериям включения (462 в экспериментальной группе; 450 в группе стандартного лечения). Медиана наблюдения составила 4,6 года (IQR 3,5–5,5). Через 3 года после рандомизации кумулятивная вероятность неудачи лечения, связанной с заболеванием, составила 23,7% (95% ДИ 19,8–27,6) в экспериментальной группе против 30,4% (26,1–34,6) в группе стандартного лечения (отношение рисков 0,75, 95% ДИ 0,60–0,95; p=0,019). Наиболее частым нежелательным явлением 3-й степени тяжести и выше во время предоперационной терапии в обеих группах была диарея (81 [18%] из 460 пациентов в экспериментальной группе и 41 [9%] из 441 в группе стандартного лечения), а также неврологическая токсичность во время адъювантной химиотерапии в группе стандартного лечения (16 [9%] из 187 пациентов). Серьёзные нежелательные явления возникли у 177 (38%) из 460 участников в экспериментальной группе и у 87 (34%) из 254 пациентов без адъювантной химиотерапии и у 64 (34%) из 187 пациентов с адъювантной химиотерапией в группе стандартного лечения. Смерти, связанные с лечением, произошли у четырёх участников экспериментальной группы (одна остановка сердца, одна тромбоэмболия лёгочной артерии, два инфекционных осложнения) и у четырёх участников группы стандартного лечения (одна тромбоэмболия лёгочной артерии, один нейтропенический сепсис, одна аспирация, одно самоубийство вследствие тяжёлой депрессии).

Выводы: Наблюдаемое снижение вероятности неудачи лечения, связанной с заболеванием, в экспериментальной группе, вероятно, отражает большую эффективность предоперационной химиотерапии по сравнению с адъювантной химиотерапией в этой ситуации. Следовательно, экспериментальный режим можно рассматривать как новый стандарт лечения при высокорисковом местнораспространённом раке прямой кишки.

Финансирование: Голландский онкологический фонд, Шведское онкологическое общество, Министерство экономики и конкурентоспособности Испании и Испанская сеть клинических исследований.