Неоднородность экспрессии NECTIN4 в разных молекулярных подтипах уротелиального рака определяет чувствительность к энфортумабу ведотину
Heterogeneity in NECTIN4 Expression Across Molecular Subtypes of Urothelial Cancer Mediates Sensitivity to Enfortumab Vedotin
Аннотация
Цель: Энфортумаб ведотин (EV) — конъюгат антитела с лекарственным препаратом, направленный против NECTIN4, который кодируется геном PVRL4. Препарат одобрен для лечения метастатического уротелиального рака, резистентного к предшествующей терапии. Факторы, определяющие чувствительность или резистентность к EV, неизвестны. Целью исследования было оценить неоднородность экспрессии гена NECTIN4 в разных молекулярных подтипах рака мочевого пузыря и выяснить, влияет ли экспрессия NECTIN4 на чувствительность или резистентность к EV.
Методы: Для оценки экспрессии NECTIN4 в разных молекулярных подтипах использовали данные молекулярного типирования и экспрессии из семи клинических когорт пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (всего 1915 образцов). Транскриптомный анализ позволил определить относительную экспрессию NECTIN4 в консенсусных молекулярных подтипах рака мочевого пузыря. Экспрессию NECTIN4 подтвердили на клеточных линиях рака мочевого пузыря. В клеточных линиях базального и люминального типов стабильно повышали экспрессию NECTIN4 или подавляли её, после чего оценивали чувствительность к EV по пролиферации клеток и результатам клоногенных тестов.
Результаты: Экспрессия NECTIN4 неоднородна в разных молекулярных подтипах рака мочевого пузыря и значительно выше в люминальных подтипах. Во всех когортах экспрессия NECTIN4 положительно коррелировала с экспрессией люминальных маркеров GATA3, FOXA1 и PPARG. Экспрессия NECTIN4 необходима и достаточна для чувствительности клеток уротелиального рака мочевого пузыря базального и люминального типов к EV. Снижение экспрессии NECTIN4 приводит к резистентности к EV.
Выводы: Чувствительность к EV определяется экспрессией NECTIN4, которая выше в люминальных подтипах рака мочевого пузыря. Эти результаты могут быть важны для разработки биомаркеров, отбора пациентов и включения молекулярного типирования в текущие и будущие клинические исследования EV. См. также комментарий Teo и Rosenberg, с. 4950.
Переведем эту статью за 1 час
Загрузите PDF, а мы сделаем полный перевод, краткий конспект и красивую инфографику.
Попробовать бесплатно →Также в Подтеме: еженедельные литобзоры, база международных клинреков и конспекты свежих мед. статей и подкастов каждый день.