Неклинические особенности распределения и фармакокинетических/фармакодинамических свойств малых интерферирующих РНК, конъюгированных с N-ацетилгалактозамином, обладают высокой предсказуемостью и подтверждают возможность экстраполяции на человека

Конъюгация олигонуклеотидных препаратов, включая малые интерферирующие РНК (siRNA) и антисмысловые олигонуклеотиды, с лигандами N-ацетилгалактозамина (GalNAc) стала основным методом доставки препаратов в гепатоциты. Недавнее одобрение препаратов GIVLAARI (гивосиран) для лечения острой печёночной порфирии, OXLUMO (лумасиран) для лечения первичной гипероксалурии и Leqvio (инклисиран) для лечения гиперхолестеринемии подтвердило клиническую состоятельность этой технологии. Несмотря на накопленные за десятилетия разработки знания, опубликованных данных о метаболизме и фармакокинетических свойствах GalNAc-siRNA немного. Цель настоящего мини-обзора — обобщить неклинические данные о всасывании, распределении, метаболизме и выведении (ADME), чтобы повысить уверенность в возможности экстраполяции этих характеристик на человека. После подкожного введения конъюгированные с GalNAc siRNA быстро распределяются в печени, поэтому фармакокинетика в плазме отражает быстрое выведение из кровотока вследствие опосредованного рецепторами асиалогликопротеина захвата молекул гепатоцитами. Исследования подтверждают, что фармакокинетические показатели в печени, включая период полувыведения и, что особенно важно, уровни siRNA в индуцирующем РНК-интерференцию комплексе в гепатоцитах, лучше предсказывают фармакодинамику, чем фармакокинетические показатели в плазме. Для характеристики свойств ADME конъюгированных с GalNAc siRNA были проведены многочисленные неклинические исследования in vitro и in vivo. Они показали, что фармакокинетические/фармакодинамические и ADME-свойства конъюгированных с GalNAc siRNA высококонсервативны у разных видов, в значительной степени предсказуемы и могут быть точно экстраполированы на человека. Это позволяет определять эффективные и безопасные режимы дозирования в клинических исследованиях даже при отсутствии данных о фармакокинетике в печени человека. Значимость: Проведён ряд неклинических исследований ADME, обеспечивших всестороннюю оценку распределения и выведения конъюгированных с GalNAc siRNA, а также межвидовой экстраполяции их фармакокинетических и фармакодинамических характеристик. Эти исследования показали, что свойства ADME конъюгированных с GalNAc siRNA хорошо согласуются и предсказуемы у разных видов, что повышает уверенность в возможности их экстраполяции на человека.