Терапевтические малые интерферирующие РНК: современное состояние и перспективы развития

Высокоспецифичная индукция РНК-интерференции с помощью прямого введения малых интерферирующих РНК (siRNA) открывает новые возможности для разработки инновационных методов лечения. Через два десятилетия после открытия механизма РНК-интерференции первые препараты siRNA были одобрены для клинического применения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и Европейским агентством по лекарственным средствам в 2018–2022 годах.

Эти препараты главным образом основаны на конъюгации siRNA с лигандами, нацеленными на гепатоциты печени, N-ацетилгалактозамином, и применяются для лечения острой печеночной порфирии, транстиретин-ассоциированного амилоидоза, гиперхолестеринемии и первичной гипероксалурии 1-го типа. Вместе с тем разработка терапевтических siRNA сталкивается с рядом проблем, включая выбор оптимальных siRNA с точки зрения мишени, последовательности и химических модификаций, доставку siRNA к месту действия и отсутствие неспецифических внецелевых эффектов.

Несколько других препаратов siRNA находятся в клинических исследованиях; для их доставки используют разные системы, а спектр патологий охватывает метаболические заболевания, гематологические, инфекционные и онкологические заболевания, болезни глаз и другие. В статье рассматриваются данные о конструировании siRNA и их химической модификации, а также вопросы доставки siRNA, которые могут быть решены с помощью различных систем доставки. Приведены сведения о механизме действия и клиническом статусе различных терапевтических siRNA, а также дан обзор проблем, связанных с будущим препаратов siRNA и их потенциалом стать одним из новых стандартных подходов в фармакотерапии. В частности, это может касаться и заболеваний, которые иначе не поддаются лекарственной терапии, определения некодирующих РНК как мишеней, а также новых концепций персонализированного и комбинированного лечения.