Структура и динамика комплексов GLP-1R–Gs с семаглутидом и таспоглутидом

Рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) регулирует секрецию инсулина, углеводный обмен и аппетит и служит важной мишенью для лечения сахарного диабета 2-го типа и ожирения. Несколько агонистов GLP-1R проходят клинические исследования; некоторые из них, в частности семаглутид, уже одобрены к применению. Другие, включая таспоглутид, не достигли цели из-за высокой частоты побочных эффектов или недостаточной эффективности. Агонисты GLP-1R обладают широким спектром сигнальных профилей, однако понимание лежащих в их основе молекулярных механизмов ограничено отсутствием структурных данных о взаимодействии разных агонистов с GLP-1R. В этой работе представлены структуры комплексов GLP-1R–Gs с семаглутидом и таспоглутидом, полученные методом криоэлектронной микроскопии, а также результаты анализа вариабельности их структур в трёх измерениях. Структуры выявили сходное с GLP-1 взаимодействие пептидов с рецептором, но различия в движениях рецептора и связанных с ним пептидов, что позволяет лучше понять молекулярные особенности взаимодействия пептидов с GLP-1R.