Экзосомы макрофагов M1, модифицированные для усиления поляризации M1 и воздействия на рецептор интерлейкина-4, подавляют рост опухоли, перепрограммируя опухоль-ассоциированные макрофаги в макрофаги M1-подобного фенотипа

Опухоль-ассоциированные макрофаги (TAM) с поляризацией M2, поддерживающие рост опухоли, экспрессируют рецептор интерлейкина-4 (IL4R) на более высоком уровне по сравнению с макрофагами M1, обладающими противоопухолевой активностью. В этом исследовании для подавления роста опухоли использовали экзосомы, полученные из макрофагов M1, модифицированные для усиления поляризации M1 и воздействия на IL4R, с целью перепрограммирования TAM в макрофаги M1-подобного фенотипа. В экзосомы M1 вводили малую интерферирующую РНК к NF-κB p50 и miR-511-3p для усиления поляризации M1, а их поверхность модифицировали IL4RPep-1 — пептидом, связывающим IL4R и обеспечивающим воздействие на рецептор интерлейкина-4 в TAM; полученные экзосомы обозначили как IL4R-Exo(si/mi). IL4R-Exo(si/mi) поглощались макрофагами M2 и подавляли экспрессию генов-мишеней, снижая уровень маркеров M2 и повышая уровень маркеров M1 эффективнее, чем нетаргетированные экзосомы, экзосомы с контрольным пептидом и экзосомы, полученные из нормальных клеток, не относящихся к иммунной системе. Флуоресцентная визуализация всего тела показала, что IL4R-Exo(si/mi) накапливались в опухолях в большей степени, чем в печени, в отличие от нетаргетированных экзосом и экзосом с контрольным пептидом. Системное введение IL4R-Exo(si/mi) подавляло рост опухоли, снижало экспрессию генов-мишеней, уровень цитокинов M2 и количество иммунных супрессорных клеток, одновременно повышая уровень цитокинов M1 и количество иммунных стимулирующих клеток эффективнее, чем введение нетаргетированных экзосом и экзосом с контрольным пептидом. Эти результаты свидетельствуют, что IL4R-Exo(si/mi) подавляют рост опухоли, перепрограммируя TAM в макрофаги M1-подобного фенотипа и усиливая противоопухолевый иммунитет, что делает их новым подходом к иммунотерапии рака.