Эффективность и безопасность гепарина в терапевтической дозе по сравнению со стандартными профилактическими или промежуточными дозами гепаринов для тромбопрофилактики у госпитализированных пациентов высокого риска с COVID-19: рандомизированное клиническое исследование HEP-COVID

Введение: У госпитализированных пациентов с COVID-19 повышен риск венозной и артериальной тромбоэмболии, а также смерти. Оптимальная доза тромбопрофилактики у пациентов высокого риска неизвестна.

Цель: Оценить влияние низкомолекулярного гепарина в терапевтической дозе по сравнению со стандартными профилактическими или промежуточными дозами гепаринов, применявшимися в учреждениях, для тромбопрофилактики у госпитализированных пациентов высокого риска с COVID-19.

Дизайн, условия и участники: В многоцентровое рандомизированное клиническое исследование HEP-COVID с 8 мая 2020 года по 14 мая 2021 года в 12 академических центрах США включали госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19 и уровнем D-димера более чем в 4 раза выше верхней границы нормы или с оценкой коагулопатии, индуцированной сепсисом, 4 и более.

Вмешательство: Пациентов рандомизировали на стандартную профилактическую или промежуточную дозу низкомолекулярного гепарина либо нефракционированного гепарина, применявшуюся в учреждении, или на эноксапарин в терапевтической дозе: 1 мг/кг подкожно 2 раза в сутки при клиренсе креатинина 30 мл/мин/1,73 м2 и более (0,5 мг/кг 2 раза в сутки при клиренсе креатинина 15-29 мл/мин/1,73 м2) в течение всей госпитализации. При рандомизации пациентов стратифицировали по пребыванию в отделении интенсивной терапии или вне его.

Основные исходы и методы оценки: Первичным критерием эффективности были венозная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия или смерть от любой причины; основным критерием безопасности — большие кровотечения через 30 ± 2 дня. Данные собирали и локально оценивали ослепленные исследователи на основании результатов визуализации, лабораторных данных и медицинской документации.

Результаты: Из 257 рандомизированных пациентов в анализ включили 253 (средний [SD] возраст 66,7 [14,0] года; мужчины — 136 [53,8%]; женщины — 117 [46,2%]); у 249 пациентов (98,4%) критерии включения были основаны на повышении D-димера, 83 пациента (32,8%) были отнесены к уровню помощи в ОИТ. В группе стандартных доз было 124 пациента (49%), в группе терапевтической дозы — 129 (51%). Первичный критерий эффективности был достигнут у 52 из 124 пациентов (41,9%) (28,2% — венозная тромбоэмболия, 3,2% — артериальная тромбоэмболия, 25,0% — смерть) при стандартных дозах гепаринов и у 37 из 129 пациентов (28,7%) (11,7% — венозная тромбоэмболия, 3,2% — артериальная тромбоэмболия, 19,4% — смерть) при применении низкомолекулярного гепарина в терапевтической дозе (относительный риск 0,68; 95% ДИ 0,49-0,96; P = 0,03), включая снижение частоты тромбоэмболических осложнений (29,0% против 10,9%; ОР 0,37; 95% ДИ 0,21-0,66; P < 0,001). Частота больших кровотечений составила 1,6% в группе стандартных доз и 4,7% в группе терапевтических доз (ОР 2,88; 95% ДИ 0,59-14,02; P = 0,17). Первичный критерий эффективности был снижен у пациентов вне ОИТ (36,1% против 16,7%; ОР 0,46; 95% ДИ 0,27-0,81; P = 0,004), но не у пациентов ОИТ (55,3% против 51,1%; ОР 0,92; 95% ДИ 0,62-1,39; P = 0,71).

Выводы и значимость: В этом рандомизированном клиническом исследовании низкомолекулярный гепарин в терапевтической дозе по сравнению со стандартной гепаринопрофилактикой снизил частоту крупных тромбоэмболических осложнений и смерти у госпитализированных пациентов с COVID-19 и резко повышенным уровнем D-димера. У пациентов в отделении интенсивной терапии такого эффекта не было.