SMARCA4: значение нарушений гена ремоделирования хроматина для развития и лечения рака

Комплекс ремоделирования хроматина SWI/SNF регулирует транскрипцию, изменяя топологию нуклеосом. Субъединица SMARCA4 (BRG1) выполняет роль АТФазного двигателя комплекса SWI/SNF. SMARCA4 — ген-супрессор опухолей; его нарушения выявляются примерно в 5–7% злокачественных новообразований человека. Изменения I класса (обрывающие мутации, слияния генов и гомозиготные делеции) приводят к утрате функции, тогда как изменения II класса (миссенс-мутации) оказывают доминантно-негативное действие и/или приводят к усилению либо утрате функции. Нарушения SMARCA4 характерны для крайне редких мелкоклеточных карцином яичника гиперкальциемического типа (SCCOHT), а также сарком грудной клетки и матки с дефицитом SMARCA4; они встречаются и при некоторых более распространённых опухолях, например карциномах лёгкого, толстой кишки, мочевого пузыря и молочной железы. Варианты SMARCA4 зародышевой линии могут приводить к различным наследственным заболеваниям: синдрому предрасположенности к рабдоидным опухолям 2-го типа (RTPS2), для которого характерны изменения с утратой функции и агрессивные рабдоидные опухоли у младенцев и детей младшего возраста; и синдрому Коффина—Сириса, связанному с доминантно-негативными изменениями и/или усилением функции и проявляющемуся задержкой развития, микроцефалией, характерными чертами лица и гипоплазией ногтевых пластин мизинцев рук или ног. Варианты зародышевой линии выявляются у небольшой доли пациентов с рабдоидными опухолями, а также более чем у 40% женщин с SCCOHT. Важно, что при SCCOHT на фоне блокады иммунных контрольных точек отмечались выраженные, хотя и единичные, ответы. Кроме того, при опухолях с нарушениями SMARCA4 продолжается изучение ингибиторов BET, EZH2, HDAC, CDK4/6 и FGFR, а также препаратов, потенциально вызывающих синтетическую летальность за счёт нарушения репарации повреждений ДНК (ингибиторы ATR и химиотерапия препаратами платины), ингибиторов митохондриального окислительного фосфорилирования и ингибиторов AURKA.