Медь вызывает окислительный стресс и апоптоз гиппокампальных нейронов через сигнальные пути pCREB/BDNF и Nrf2/HO-1/NQO1

Предполагается, что нарушения обмена меди связаны с рядом неврологических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Однако лежащие в основе этих связей механизмы остаются неясными. Возможно, они связаны с вызываемым медью апоптозом гиппокампальных нейронов и снижением их жизнеспособности. В эксперименте in vitro воздействие меди вызывало окислительный стресс и усиливало апоптоз клеток HT22 — клеточной линии гиппокампальных нейронов мыши. На молекулярном уровне медь препятствовала фосфорилированию белка CREB (белка, связывающегося с цАМФ-чувствительным элементом), снижая экспрессию его нижележащего эффекторного белка — нейротрофического фактора мозга (BDNF), а также мембранный потенциал митохондрий и соотношение Bcl-2/Bax. Кроме того, медь вызывала образование активных форм кислорода, усиливала перекисное окисление липидов и снижала активность антиоксидантного фермента глутатионпероксидазы (GSH-Px). Окислительное повреждение, вызванное медью, дополнительно снижало фосфорилирование CREB и экспрессию Bcl-2, повышало экспрессию Bax, ускоряло распад комплекса Keap1–Nrf2 и способствовало перемещению Nrf2 в ядро, стимулируя экспрессию антиоксидантных молекул HO-1 и NQO1. Таким образом, медь подавляла сигнальный путь pCREB/BDNF, препятствуя фосфорилированию CREB. Окислительное повреждение не только подавляло нейропротективные сигнальные пути и вызывало апоптоз, но и активировало защитный антиоксидантный путь Nrf2/HO-1/NQO1.