Нокаут рецептора мелатонина 1A, но не 1B, уменьшает повреждение желчных протоков и фиброз печени при холестазе

Введение и цель: Мелатонин уменьшает повреждение желчных протоков и фиброз печени в моделях холестаза, взаимодействуя с рецепторами мелатонина 1A (MT1) и 1B (MT2). MT1 и MT2 могут образовывать гомо- и гетеродимеры; кроме того, оба рецептора способны образовывать гетеродимеры с орфанным рецептором, сопряжённым с G-белком 50 (GPR50). Димеризация MT1 с GPR50 блокирует связывание мелатонина, тогда как димеризация MT2 с GPR50 не влияет на него. GPR50 может образовывать димер с рецептором TGF-β типа I (TGF-βRI) и активировать его. Цель исследования — определить различия в роли MT1 и MT2 при холестазе.

Методы и результаты: Мышам дикого типа, с нокаутом MT1, с нокаутом MT2 или с двойным нокаутом MT1/MT2 выполняли ложную операцию или перевязку желчного протока; также мышам вводили мелатонин. Мышам дикого типа и мышам с нокаутом гена Mdr2 после перевязки желчного протока вводили контрольный Vivo-Morpholino с несовпадающей последовательностью либо Vivo-Morpholino против MT1 или MT2. При холестазе экспрессия MT1 и GPR50 в желчных протоках повышалась у грызунов, а также в образцах пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). Утрата MT1 уменьшала повреждение желчных протоков и печени у мышей после перевязки желчного протока и у мышей с нокаутом Mdr2, тогда как утрата MT2 и двойной нокаут усиливали повреждение. Мелатонин уменьшал вызванное перевязкой желчного протока повреждение желчных протоков и печени у мышей дикого типа и с нокаутом MT2, но не у мышей с нокаутом MT1 или двойным нокаутом, что указывает на взаимодействие мелатонина с MT1. При утрате MT2 или двойном нокауте сигнальный путь GPR50/TGF-βRI активировался сильнее; утрата MT1 ослабляла его.

Выводы: Мелатонин улучшает состояние печени через MT1, тогда как снижение экспрессии MT2 способствует повреждению печени за счёт активации GPR50/TGF-βRI. Модуляция сигнализации мелатонина с целью блокировать взаимодействие GPR50 и TGF-βRI может стать терапевтическим подходом при ПСХ.