Ритуксимаб при рассеянном склерозе

Введение: Рассеянный склероз (РС) — наиболее частая неврологическая причина инвалидности у молодых людей. По данным опроса Международной федерации рассеянного склероза, ритуксимаб применяют для лечения РС вне зарегистрированных показаний в большинстве обследованных стран, в том числе в странах с высоким уровнем дохода, где доступны зарегистрированные препараты, изменяющие течение заболевания (ПИТРС).

Цель: Оценить пользу и нежелательные эффекты ритуксимаба у взрослых с РС при его применении в качестве терапии первого выбора и при смене терапии.

Методы: 31 января 2021 года был проведён поиск завершённых и продолжающихся исследований в базах CENTRAL, MEDLINE, Embase и CINAHL, а также в реестрах клинических исследований.

Критерии отбора: В обзор включали рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и контролируемые нерандомизированные исследования вмешательств, в которых ритуксимаб сравнивали с плацебо или другим ПИТРС у взрослых с РС.

Сбор и анализ данных: Использовали стандартные методы Кокрейновского сотрудничества и соответствующий инструмент оценки риска систематической ошибки. Достоверность доказательств оценивали по системе GRADE для следующих исходов: прогрессирование инвалидизации, рецидивы, серьёзные нежелательные явления, качество жизни, связанное со здоровьем, частые инфекции, рак и смертность. Анализ проводили отдельно для применения ритуксимаба в качестве терапии первого выбора и при смене терапии, при рецидивирующем и прогрессирующем РС, в сравнении с плацебо и другими ПИТРС, а также отдельно для РКИ и нерандомизированных исследований.

Результаты: В обзор включили 15 исследований (5 РКИ и 10 нерандомизированных исследований) с участием 16 429 человек: у 13 143 был рецидивирующий РС, у 3286 — прогрессирующий. Исследования продолжались от одного до двух лет. В них ритуксимаб в качестве терапии первого выбора сравнивали с плацебо (1 РКИ) или другими ПИТРС (1 нерандомизированное исследование), а при смене терапии — с плацебо (2 РКИ) или другими ПИТРС (2 РКИ и 9 нерандомизированных исследований). Исследования проводились в разных странах, преимущественно с высоким уровнем дохода; шесть были основаны на данных шведского регистра РС. Два исследования финансировали фармацевтические компании. Выявлено 14 продолжающихся исследований.

Ритуксимаб в качестве терапии первого выбора при рецидивирующем РС. В сравнении ритуксимаба с плацебо критериям включения не соответствовало ни одно исследование. В одном нерандомизированном исследовании ритуксимаб сравнивали с интерфероном бета или глатирамера ацетатом, диметилфумаратом, натализумабом либо финголимодом у пациентов с активным рецидивирующим РС; наблюдение продолжалось 24 месяца. По сравнению с интерфероном бета или глатирамера ацетатом ритуксимаб, вероятно, значительно снижает частоту рецидивов (отношение рисков [HR] 0,14; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,05–0,39; 335 участников; доказательства умеренной достоверности). Ритуксимаб может снижать частоту рецидивов по сравнению с диметилфумаратом (HR 0,29; 95% ДИ 0,08–1,00; 206 участников; доказательства низкой достоверности) и натализумабом (HR 0,24; 95% ДИ 0,06–1,00; 170 участников; доказательства низкой достоверности). По сравнению с финголимодом ритуксимаб, возможно, практически не влияет на частоту рецидивов или не влияет вовсе (HR 0,26; 95% ДИ 0,04–1,69; 137 участников; доказательства очень низкой достоверности). За 24 месяца наблюдения смертей не зарегистрировано. В исследовании не оценивали прогрессирование инвалидизации, серьёзные нежелательные явления, качество жизни, связанное со здоровьем, и частые инфекции.

Ритуксимаб в качестве терапии первого выбора при прогрессирующем РС. В одном РКИ ритуксимаб сравнивали с плацебо при первично-прогрессирующем РС; наблюдение продолжалось 24 месяца. По сравнению с плацебо ритуксимаб, вероятно, практически не влияет на долю пациентов с прогрессированием инвалидизации или не влияет вовсе (отношение шансов [OR] 0,71; 95% ДИ 0,45–1,11; 439 участников; доказательства умеренной достоверности). Ритуксимаб, возможно, практически не влияет на частоту рецидивов (OR 0,60; 95% ДИ 0,18–1,99; 439 участников; доказательства низкой достоверности), серьёзных нежелательных явлений (OR 1,25; 95% ДИ 0,71–2,20; 439 участников; доказательства низкой достоверности), частых инфекций (OR 1,14; 95% ДИ 0,75–1,73; 439 участников; доказательства низкой достоверности), рака (OR 0,50; 95% ДИ 0,07–3,59; 439 участников; доказательства низкой достоверности) и смертность (OR 0,25; 95% ДИ 0,02–2,77; 439 участников; доказательства низкой достоверности). Качество жизни, связанное со здоровьем, в исследовании не оценивали. Исследований, соответствующих критериям включения для сравнения ритуксимаба с другими ПИТРС, не выявлено.

Ритуксимаб при смене терапии у пациентов с рецидивирующим РС. В одном РКИ ритуксимаб сравнивали с плацебо; наблюдение продолжалось 12 месяцев. По сравнению с плацебо ритуксимаб может снижать частоту рецидивов (OR 0,38; 95% ДИ 0,16–0,93; 104 участника; доказательства низкой достоверности). Данные не позволяют подтвердить или исключить благоприятное либо неблагоприятное влияние ритуксимаба по сравнению с плацебо на серьёзные нежелательные явления (OR 0,90; 95% ДИ 0,28–2,92; 104 участника; доказательства очень низкой достоверности), частые инфекции (OR 0,91; 95% ДИ 0,37–2,24; 104 участника; доказательства очень низкой достоверности), рак (OR 1,55; 95% ДИ 0,06–39,15; 104 участника; доказательства очень низкой достоверности) и смертность (OR 1,55; 95% ДИ 0,06–39,15; 104 участника; доказательства очень низкой достоверности). Прогрессирование инвалидизации и качество жизни, связанное со здоровьем, в исследовании не оценивали.

В пяти нерандомизированных исследованиях ритуксимаб сравнивали с другими ПИТРС у пациентов с рецидивирующим РС; наблюдение продолжалось 24 месяца. Данные не позволяют подтвердить или исключить благоприятное либо неблагоприятное влияние ритуксимаба по сравнению с интерфероном бета или глатирамера ацетатом на прогрессирование инвалидизации (HR 0,86; 95% ДИ 0,52–1,42; 1 исследование, 853 участника; доказательства очень низкой достоверности). По сравнению с интерфероном бета или глатирамера ацетатом ритуксимаб, вероятно, значительно снижает частоту рецидивов (HR 0,18; 95% ДИ 0,07–0,49; 1 исследование, 1383 участника; доказательства умеренной достоверности); такой же эффект вероятен по сравнению с финголимодом (HR 0,08; 95% ДИ 0,02–0,32; 1 исследование, 256 участников; доказательства умеренной достоверности). Данные не позволяют подтвердить или исключить благоприятное либо неблагоприятное влияние ритуксимаба по сравнению с натализумабом на частоту рецидивов (HR 1,0; 95% ДИ 0,2–5,0; 1 исследование, 153 участника; доказательства очень низкой достоверности).

По сравнению с интерфероном бета или глатирамера ацетатом ритуксимаб, вероятно, несколько повышает частоту инфекций (OR 1,71; 95% ДИ 1,11–2,62; 1 исследование, 5477 участников; доказательства умеренной достоверности); такой же эффект вероятен по сравнению с натализумабом (OR 1,58; 95% ДИ 1,08–2,32; 2 исследования, 5001 участник; доказательства умеренной достоверности). Ритуксимаб, возможно, несколько повышает частоту инфекций по сравнению с финголимодом (OR 1,26; 95% ДИ 0,90–1,77; 3 исследования, 5187 участников; доказательства низкой достоверности). По сравнению с окрелизумабом ритуксимаб, возможно, практически не влияет на частоту инфекций или не влияет вовсе (OR 0,02; 95% ДИ 0,00–0,40; 1 исследование, 472 участника; доказательства очень низкой достоверности). Данные не позволяют подтвердить или исключить благоприятное либо неблагоприятное влияние ритуксимаба на смертность по сравнению с финголимодом (OR 5,59; 95% ДИ 0,22–139,89; 1 исследование, 136 участников; доказательства очень низкой достоверности) и натализумабом (OR 6,66; 95% ДИ 0,27–166,58; 1 исследование, 153 участника; доказательства очень низкой достоверности). Включённые исследования не оценивали серьёзные нежелательные явления, качество жизни, связанное со здоровьем, и рак.

Выводы: Для профилактики рецидивов при рецидивирующем РС ритуксимаб, применяемый как терапия первого выбора или при смене терапии, может иметь преимущества перед широким спектром зарегистрированных ПИТРС. Защитное действие ритуксимаба в отношении прогрессирования инвалидизации остаётся неопределённым. Данных для оценки эффекта ритуксимаба при прогрессирующем РС недостаточно. Влияние ритуксимаба на серьёзные нежелательные явления также остаётся неопределённым. У пациентов с РС такие явления встречаются относительно редко, поэтому их сложно изучать; кроме того, в исследованиях они описаны недостаточно подробно. Ритуксимаб повышает риск частых инфекций, однако абсолютный риск невелик. Ритуксимаб широко применяют для лечения РС вне зарегистрированных показаний, однако данные рандомизированных исследований ограниченны. При отсутствии достаточных рандомизированных данных неопределённость в отношении пользы и нежелательных эффектов ритуксимаба при РС можно уменьшить, обеспечив доступ к данным реальной клинической практики.