Сравнение N-ацетилцистеина и 4-метилпиразола в качестве антидотов при передозировке парацетамолом

Передозировка парацетамолом (APAP) может вызвать токсическое поражение печени и даже печеночную недостаточность. Спустя 40 лет после внедрения N-ацетилцистеин (NAC) по-прежнему остается единственным антидотом, одобренным FDA для лечения передозировки парацетамолом. Стандартная схема перорального или внутривенного введения NAC высокоэффективна при передозировке умеренной степени у пациентов, обратившихся в течение 8 часов после приема парацетамола. Однако у пациентов, обратившихся поздно или принявших очень большую дозу, эффективность NAC снижается. Поэтому таким пациентам могут потребоваться дополнительные антидоты с более широким терапевтическим окном. Фомепизол (4-метилпиразол), одобренный для лечения отравлений метанолом и этиленгликолем, недавно стал перспективным кандидатом. В исследованиях на животных раннее введение фомепизола эффективно предотвращало вызванное парацетамолом повреждение печени за счет ингибирования CYP2E1, а введение после метаболической фазы — за счет ингибирования c-Jun N-концевой киназы (JNK) и окислительного стресса. Кроме того, в отличие от NAC, фомепизол предотвращал повреждение почек, вызванное парацетамолом, и способствовал регенерации печени у мышей. Эти механизмы защиты — ингибирование CYP2E1 и JNK — и более длительное по сравнению с NAC действие были подтверждены на первичных гепатоцитах человека. У здоровых добровольцев при применении стандартной схемы лечения фомепизолом отравлений токсичными спиртами, в том числе этиленгликолем, также удалось предотвратить образование окислительных метаболитов. Эти данные о механизмах действия и длительности эффекта, а также высокий профиль безопасности фомепизола при отравлениях метанолом и этиленгликолем и при передозировке парацетамолом позволяют считать его перспективным антидотом, который может применяться в дополнение к NAC. Для проверки этой гипотезы необходимы клинические исследования.